儿童高尿酸血症及相关肾损害的发生机制及临床意义

　　高尿酸血症(Hyperuricemia)是一种古老且常见的代谢性疾病，高尿酸血症导致的痛风主要发生在成人，但不伴有痛风的高尿酸血症在儿童亦很常见，薄慧等[1]调查天津1515例学龄期儿童血尿酸水平发现，高尿酸血症患儿占12.94%，其中男童高尿酸血症为19.57%，女童为5.67%。同时越来越多的研究表明，高尿酸血症与高血压、心血管疾病、代谢综合征、肾脏疾病、糖尿病等关系密切，但人们对儿童高尿酸血症及其相关的肾损害的研究相对较少，对其认识亟待更新。

　　一、尿酸和高尿酸血症

　　1．尿酸的合成和代谢：

　　尿酸是机体嘌呤代谢的终产物，是一种弱有机酸，在生理条件下主要以尿酸盐形式存在，在尿液中尿酸含量高于尿酸盐(尿pH5～6)。尿酸主要在肝脏和肠道中产生，其他器官如肌肉、内皮和肾脏也可生成尿酸。血浆中的尿酸盐经肾小球时几乎全部被滤过，然后在近端肾小管内经过重吸收、分泌、分泌后再重吸收过程，经肾小球滤过的尿酸盐最终仅8%～10%被排泄到体外[2]。正常情况下肾脏清除的尿酸约占每天人体新产生量的2/3，其余1/3主要在胃肠道被肠道细菌代谢成尿囊素而排出。

　　2．高尿酸血症的病因和定义：

　　血中的尿酸水平主要取决于尿酸的生成和排泄速度，正常情况下人体每日产生的尿酸量与尿酸排泄量保持动态平衡。尿酸生成过多或者排泄减少都可引起高尿酸血症。国内一般采用高尿酸血症的理化定义，理化定义的前提是一定水平的尿酸状态下体液中的尿酸盐析出形成结晶，并由此造成机体损害，因此根据尿酸盐的饱和点制定理化定义。考虑到37℃的人体体温，体液的pH值及血浆蛋白可结合的尿酸值，通常把高尿酸血症定义为成年男性或者年龄大于15岁男性空腹血尿酸超过420μmol/L(7.0mg/dl，1mg/dl≈60μmol/L)；成年女性、女性儿童或者年龄小于15岁男性空腹血尿酸超过360μmol/L(6.0mg/dl)[3,4]。

　　儿童期高尿酸血症往往缺乏痛风性关节炎、痛风石这样的典型临床表现，但一旦出现这样的临床表现，则需要充分评估该患儿的嘌呤代谢情况，次黄嘌呤-鸟嘌呤-磷酸核糖基转移酶缺乏、磷酸核糖焦磷酸合成酶变异、糖原累积症Ⅰ型是儿童时期痛风的主要原因。表1列举了儿童高尿酸血症的常见原因。

　　二、高尿酸血症致肾脏损害的机制

　　1．尿酸结晶状态对肾脏的直接损伤：

　　传统的观点认为，高尿酸血症的主要危害就是由于体液中过多的尿酸在各组织析出形成结晶并沉积，导致组织、脏器的炎症反应，从而引起器官功能受损，如痛风患者的痛风石就是由于尿酸盐析出并在组织局部沉积后引起的。

　　最初人们是从肿瘤溶解综合征患者身上发现高尿酸血症与肾脏损伤之间联系的，并将这种血中尿酸水平突然升高导致的肾脏损伤称为急性尿酸盐肾病，其特点是短时间内大量尿酸盐从肾脏中排泄，在肾小管内结晶形成、聚集沉积堵塞肾小管，使得肾小管内压力升高，肾小球滤过率下降、肾血流减少、肾脏滤过分数下降，从而导致少尿或无尿进而引起急性肾衰竭，急性尿酸盐肾病时一般血尿酸浓度600～900μmol/L(10～15mg/dl)，另一方面尿酸盐可黏附与肾脏上皮细胞，并诱发急性炎症反应[5]。

　　尿酸对肾脏的直接损害可分为急性和慢性，慢性还包括尿酸盐结石和尿酸结晶引起的慢性间质性肾炎等。

　　2．尿酸非结晶状态对肾脏的间接损伤：

　　体液中尿酸升高至饱和点并不一定就伴随着析出并发生沉淀，否则现实世界中就不存在高尿酸血症了，而非结晶状态是指未析出状态下高尿酸对肾脏的损害，并非由于尿酸盐结晶沉积直接造成的损害。有研究表明，肾脏血管病变是非结晶状态高尿酸血症造成肾脏间接损害的关键环节。

　　在高尿酸血症引起肾损伤的动物模型，包括5/6肾切除[6]、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)介导的肾病[7]、环孢素肾毒性[8,9]以及氧嗪酸钾诱导高尿酸血症大鼠模型中[10]，并没有尿酸盐结晶沉积于肾小管和肾间质，但仍出现蛋白尿和肾功能显著减退，组织学显示肾小动脉硬化(球前血管平滑肌增生、管壁变厚、硬化)、肾小球增生肥大和硬化，肾皮质血管收缩致肾小管间质缺血和进行性肾间质纤维化。别嘌呤醇等黄嘌呤氧化酶抑制剂能够通过降低血清尿酸水平，减轻肾脏病变[6,11]；进一步加用促尿酸排泄剂(苯溴马隆)，虽能降低血尿酸水平，但仅能部分改善高血压及肾功能减退，血管病变基本无改善。在环孢素肾病大鼠模型中观察到，氧嗪酸(尿酸酶竞争性抑制剂)联合环孢素喂养组大鼠有更严重的动脉透明变性、巨噬细胞浸润及小管间质损伤[10]。上述实验提示高尿酸血症可能是通过损伤肾脏血管途径加速肾脏损伤的。事实上，在啮齿类动物模型中的众多研究也一致发现，高尿酸血症通过导致血管病变促使高血压和肾脏病的发生、发展[12]。以上研究说明，肾脏血管病变是高尿酸血症造成肾脏损害的关键环节，干预肾血管病变的发生，可能会更有利于防止肾损害的发生和发展。

　　高尿酸血症是如何介导肾脏血管病变的呢？可能包括下述几个方面：(1)高尿酸血症可引起氧化应激、血管内皮功能紊乱：体外实验证实尿酸可清除单重氧、过氧化自由基、羟基自由基等，因此目前认为尿酸是血浆中重要的抗氧化物质，但尿酸的抗氧化效应只在特定的微环境下发生，其抗氧化效应跟抗坏血酸的抗氧化效应相当[13]。当尿酸在细胞外液时有抗氧化作用，而当尿酸在细胞内液时却有促氧化作用[14]。

　　在氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症大鼠模型的研究中发现，高尿酸血症可引起肾脏内的氧化应激，肾脏组织中的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)氧化酶中的NADPH氧化酶-4亚基以及AngⅡ的表达都是上调的，而一氧化氮(NO)的生物活性却是下降的；高尿酸血症大鼠还有高血压、肾血管收缩以及肾动脉病变的表现，超氧化物清除剂可以减轻这些表现，提示高尿酸可引起氧化应激[15]。另外的研究也证实高尿酸血症大鼠尿液NO代谢产物(NO2-/NO3)减少，伴高血压、肾血管收缩以及入球小动脉病变；长时间给予L-精氨酸可增加尿中NO2-/NO3的排出，同时通过抑制血管平滑肌细胞的增殖保护小动脉结构[16]。

　　另有研究表明由尿酸引起的内皮功能紊乱可能跟线粒体功能障碍、细胞内ATP浓度下降相关[17]，在糖尿病大鼠模型中发现非布索坦可通过减轻氧化应激改善内皮功能[18]。

　　(2)高尿酸血症可激活肾脏肾素-血管紧张素(RAS)系统：高尿酸血症可通过直接(通过减少肾小球旁器NO的合成)或间接(由于入球小动脉病变或致密斑和小动脉刺激环氧化酶-2合成增加造成肾脏灌注减少)途径激活RAS系统；另一方面高尿酸血症可上调血管紧张素、血管紧张素转化酶、AngⅡ受体以及AngⅡ的表达，而AngⅡ可抑制NO合成酶、提高氧化应激、激活NF-κB、刺激促炎因子的释放从而调控血管张力[19]。Sautin等[20]发现，尿酸可刺激NADPH氧化酶的活性、刺激氧化产物的生成，从而激活丝裂原活化蛋白激酶-p38和细胞内信号调控激酶，提高脂类的过氧化反应和蛋白质亚硝基化反应，这一研究表明尿酸可激活RAS系统；而一项纳入249例高加索人和非裔美国人的临床研究发现，血尿酸水平跟外源性AngⅡ引起肾血浆流量改变程度呈负相关，推测血尿酸水平和内源性AngⅡ呈正相关[21]。

　　(3)高尿酸血症诱导的炎症反应通过改变肾脏内的血管和肾小管细胞引起肾脏损伤[22]：尿酸可刺激血管平滑肌细胞产生单核细胞趋化蛋白(MCP)-1，尿酸可通过激活环氧化酶-2和C反应蛋白的过度表达引起血管细胞增生造成肾脏损伤，同时尿酸可通过激活NF-κB和细胞内磷脂酶A2抑制肾小管近端小管细胞增生；此外，尿酸可通过上调肾小管上皮细胞脂加氧酶表达刺激细胞外基质合成，尿酸还可以刺激肾小管上皮细胞表达细胞间黏附分子-1。

　　长期以来巨噬细胞被作为固有免疫的经典媒介，它可以通过产生促炎因子以及其他可溶性的免疫介质或间接刺激效应T细胞和自然杀伤细胞引起再灌注后的无菌性炎症。肾脏缺血再灌注损伤的重要特征是多核细胞、单核细胞和淋巴细胞在肾脏组织中的浸润[23]。由尿酸刺激生成的MCP-1可引起巨噬细胞在肾脏组织中的浸润[15]。

　　(4)高尿酸血症介导线粒体功能障碍：尿酸可刺激AngⅡ生成，而AngⅡ可通过激活NADPH氧化酶促过氧化亚硝酸盐生成，引起线粒体氧化损伤进而影响内皮细胞功能[24]。线粒体功能障碍是肾小管坏死的关键因素，它与线粒体外膜通透性增加、凋亡因子的释放、肾小管细胞凋亡等关系密切[19]。庆大霉素引起肾脏损害是通过耗竭线粒体呼吸成分，而尿酸可加重庆大霉素引起的肾脏损害[25]，但目前尚不清楚尿酸是否是直接引起线粒体功能障碍的。

　　综上所述，肾脏血管病变的关键环节是高尿酸血症造成肾脏损害，氧化应激、血管内皮功能紊乱以及RAS系统的激活是导致肾脏血管病变的主要机制，高尿酸血症引起的炎症反应、线粒体功能障碍可能为其重要机制。此外，Ryu等[26]研究发现尿酸可直接作用于肾小管上皮细胞引起上皮间质转化(EMT)。氧嗪酸钾诱导形成的高尿酸血症大鼠在形成严重的肾间质纤维化之前就有EMT的表现：E-钙黏素的表达下调、平滑肌肌动蛋白α(α-SMA)表达上调，而别嘌呤醇可上调E-钙黏素的表达、下调α-SMA的表达，同时减轻肾脏纤维化程度。在培养的大鼠肾小管上皮细胞中尿酸可诱导EMT，同时这一转化可被有机酸转运体抑制剂(丙磺舒)阻断。尿酸刺激转录因子表达的同时下调了E-钙黏素的表达。这一研究揭示了尿酸通过促进肾小管上皮细胞发生EMT，导致高尿酸血症引起肾脏病变进展的可能机制。但需要更多的研究评估高尿酸血症在间质细胞生成过程中的作用[26]。