【标准方案指南】先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识（下）！

　　【标准方案指南】先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识（下）！

　　治疗

　　一、治疗目标

　　按照21-OHD不同型别制定治疗目标。治疗目标包括替代生理需要以防止危象发生，同时合理抑制高雄激素血症。抑制高雄激素血症目标是为保证未停止生长个体有正常的线性生长和青春发育，减少成年身高受损；在停止生长和青春发育完成后保护生育能力，预防骨质疏松和减少心血管的风险[34]。治疗方案需个体化。

　　目前应用于儿童和青春期替代治疗的皮质醇制剂包括了属糖皮质激素的氢化可的松(hydrocortisone，HC)和属盐皮质激素的9-α氟氢可的松(flurinef，FC)。外源HC难以模拟皮质醇的正常脉冲分泌和昼夜节律乃至替代ACTH-皮质醇之间的生理性负反馈关系。替代后易发生两种后果：剂量不足以抑制高雄激素血症或剂量过度致抑制生长，甚至发生医源性库欣综合征。维持抑制雄激素和不抑制生长间的平衡是治疗的挑战。FC替代同样也需维持防止失盐和过度致钠潴留，甚至高血压间的平衡。

　　二、皮质醇替代治疗方案总建议

　　氢化可的松是基本和终生的替代治疗，失盐型需联合FC。建议分别按照患者尚在生长中和已达到成年身高情况制定方案(表1中a和b)。未停止生长者只用氢化可的松替代(表1中a)。达到成年身高后可以给半衰期相对长的制剂(表1中b)。

　　三、氢化可的松的替代治疗方案

　　在参照药代动力的原则上建立个体化方案。

　　1．按年龄设定剂量[35]：

　　缘于1岁内对GC抑制生长效应具高敏感性和婴儿期对雄激素的低敏感性[15，36]，建议婴儿期用低剂量[8～12mg/(m2·d)]，只需覆盖皮质醇生理分泌量。新诊断的新生儿和小婴儿治疗见“先天性肾上腺皮质增生症新生儿筛查共识”[24]。大于1岁至青春期前10～15mg/(m2·d)，控制雄激素在青春前期正常范围内。青春期氢化可的松清除率增高，尤其是女孩，剂量需相对大，但为避免对生长的负面影响，建议不超过17mg/m2[37]。任何年龄均需个体化用尽可能低的剂量，成年身高与氢化可的松剂量呈负性关系[38]。

　　2．分次方案原则：

　　有助于氢化可的松血药浓度稳定和尽量模拟皮质醇血浓度的生理改变。参照氢化可的松药代动力参数[39，40]，氢化可的松每日总量至少分2次服用，以3次为宜(血药浓度能维持在最低生理剂量平均6～7h)；分次太多会致各剂药量叠加。分次剂量宜个体化，尚未有依据显示晚上或早晨高剂量更利于病情控制[41，42]。

　　3．监测和剂量调节：

　　至今虽尚无单个的实验参数和临床的指标能用于评价氢化可的松剂量的合理性，但可以认为，实验参数可作为近期的判断指标，骨龄和线性生长则反映了阶段性控制状态，两者需有机结合综合判断。

　　(1)内分泌激素监测[1]：主要监测早晨空腹，未服氢化可的松前测定的17-OHP和雄烯二酮，两者测值需综合判断[35]。17-OHP反映了ACTH被抑制的状态，它与各性激素关系分析显示17-OHP只与雄烯二酮相关，同时雄烯二酮又与雄激素的临床效应相关[43]。两参数均宜控制在稍高于按年龄或青春期相应参照值范围正常上限为度。长期控制在“正常”水平甚至低下，提示治疗过度，可致抑制生长和其他皮质醇过量的合并症。需强调，17-OHP和各激素测值尚无单个的“金标准”切割值，各激素参数需结合临床指标调节剂量。皮质醇和ACTH不能作为21-OHD的监测指标，尤其当ACTH在正常范围时提示治疗过度。

　　(2)临床监测：监测体格生长指标、青春发育进程和骨龄。2岁时的身高与成年身高正相关[44]，故从诊断开始就需定期监测身高、体重，判断线性生长速度；当生长轨迹有偏离时需及时判断原因。婴儿期生长低下时除注意额外钠盐补充和营养问题外，注意有无GC替代过度(婴儿对GC抑制生长作用敏感)[45]。监测间隔建议：3个月龄以内每月1次，其后3个月1次至2岁。年龄≥2岁幼儿半年随访1次，学龄期起1年1次，进入围青春期时按需4～6个月1次，成年期可1年1次。2岁起检查骨龄，每年1次，但如发现线性生长加速时应按需及时复查。中枢性性早熟是常见合并症，为及时发现，6岁起需密切注意第二性征和按需半年检测1次骨龄。

　　四、盐皮质激素替代治疗

　　1．治疗原则和目标：

　　约75%的21-OHD患者醛固酮低下，早期诊断和替代治疗减少了失盐危象的死亡率；但需防止过量引起的医源性高血压，维持失盐和过量间的平衡。

　　2．制剂和剂量：

　　FC是目前唯一的理盐激素制剂，其生物半衰期长达18～36h，可以每天1次服用，但建议等分2次服[34]。

　　剂量按对盐皮质激素敏感性的年龄改变规律设置(表1中a)。新生儿和婴儿期FC建议150～200μg/(m2·d)(50～100μg/d)，对未添加半固体食物喂养的乳儿需额外补充食盐1～2g/d[1，19]。1岁后FC剂量相应减少，青春期和成人期更少[11]。

　　对有肾素升高的SⅤ型患者，FC能协同抑制雄激素，减少GC剂量[12]，但应监测，避免医源性高血压[1，46]。

　　3．监测和剂量调节[46，47]：

　　为防止医源性高血压，需定期监测血压、血钠、钾和血浆肾素作为调节FC剂量依据。FC>250μg/(m2·d)时高血压发生风险增加。肾素是调节FC剂量最敏感指标，建议在电解质正常前提下，控制在年龄正常参照值偏上限，不宜完全“正常”。监测和剂量调节在大于1岁至2岁期间最重要，尤其是由新生儿筛查被诊断，生后早期就开始FC替代者(暂时性高血压发生率可达12.5%)。肾素低下、高血钠和(或)低血钾、血压升高等提示替代过量，反之示不足。临床指标：婴儿体重不增可能提示剂量不足(隐性脱水)，过量者可能有隐性水肿而致体重增加。发生高血压时立即停用FC，至正常后，在严密监测下按需恢复替代(FC引起的高血压是暂时的)。需要增加剂量时，应分次给药和逐步增加。天气炎热或激烈运动时，鼓励额外补充食盐。随访间隔时间同氢化可的松替代监测。

　　五、NCAH的治疗建议

　　1．治疗原则[48]：

　　对NCAH患者一般不需要GC治疗。建议应用GC仅限于高雄激素血症引起的后果：未停止生长个体呈现阴毛早现伴骨龄和生长加速，对青春发育和成年身高产生明显负面影响。应激时一般不需额外补充GC。严重痤疮和多毛等，GC一般无效，建议只作对症治疗。

　　2．制剂和剂量[1，49]：

　　GC治疗尚无成熟的治疗共识。对未停止生长个体用氢化可的松为宜，应用前述青春期剂量，分3次服。对青春期接近或已达成年身高者，可用泼尼松2.5～7.5mg/d，分两次服；或地塞米松0.25～5.00mg/d，睡前一次或分早晚两次服。各方案均需监测过量表现，地塞米松致库欣综合征和心血管、代谢的负面影响较泼尼松为强。青春期月经稀发GC治疗有时有效，缓解后停用。治疗监测指标，除与经典型相同外，总体需结合临床。

　　3．高雄激素的对症治疗：

　　已达成年身高青春期女性患者，口服避孕药能经抑制雄激素在卵巢中合成和增加肝性激素结合球蛋白(SHBG)的合成，改善痤疮和多毛[50]。二甲双胍除改善糖耐量外，也能使17-OHP、睾酮、雄烯二酮和DHEA下降，但对儿童青少年尚需积累更多经验[51]。

　　六、应激状态和疾病时GC的剂量

　　1．非外科应激的建议剂量[1，35]：

　　需增加氢化可的松的剂量的应激情况主要是发热或感染性疾病，对于心理情绪应激和运动(剧烈运动或较长时间的中等量运动)不强调增加氢化可的松剂量，但需监控血糖。

　　感染性疾病时的剂量建议：轻中度感染(发热体温高于38℃、中等重度腹泻)增加至原剂量2～3倍，分4次服用至病愈。重度应激(体温高于39℃、腹泻呕吐伴脱水)增加至原剂量5倍，分4次服用至病愈。也可以按年龄调整每日剂量：1岁以下25mg，1～5岁50mg，≥6岁100mg。已达到成年状态者上午60mg，下午30mg(或等效剂量的长效制剂)。不能口服时用胃肠外给药(肌注或静脉)。病愈后在1周内逐步减量至原替代量。

　　氢化可的松有一半的理盐作用，使应激时不强调FC加量。需注意患儿的肾上腺髓质也有发育不良，血儿茶酚胺低下；应激时(包括剧烈运动)与皮质醇的不足叠加可致低血糖[52]。

　　不需住院的外伤或中、小手术(包括大的拔牙手术等)，可以按以上方案增加剂量。轻度的发热或流涕不建议增加GC剂量，不宜为害怕发生危象而盲目增加替代剂量。

　　2．外科应激的建议剂量[1]：

　　需要住院和麻醉的中、大手术患儿，在术前就需开始增加剂量，按以下程序补给氢化可的松(表2)。无醋酸去氧皮质酮制剂时，因麻醉需禁食者，可在术前清晨用小量清水吞服FC原替代量。

　　氢化可的松半衰期短，对于大手术可应用长效的甲泼尼龙(prednisolone)以保证覆盖整个手术时段。但甲泼尼龙无理盐作用，故术前清晨需用少量水吞服原来的替代量。下午手术者，上午正常服用原来上午的氢化可的松和FC。因患儿的髓质功能不佳，需术中输注0.25%GS和0.45%盐水，防止低血糖和保证血容量。

　　并发症监测

　　一、医源性库欣综合征

　　当雄激素显著受抑制时，常致GC替代过量。治疗中应监测生长速度(减慢)、体重、体质指数(BMI)、血压和其他库欣综合征相关临床指标。

　　二、肾上腺皮质占位性病变

　　肾上腺皮质占位性病变(腺瘤)是21-OHD不少见的并发症，儿童期已可发生腺瘤，尤其监测指标控制差者[1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53]。建议按需做肾上腺的CT或MRI检查。

　　三、睾丸内肾上腺残余瘤(testicularadrenalresttumor，TART)

　　1．概况：

　　TART是肾上腺内残留的性腺原基细胞过度增殖性良性病变，是CAH不少见的并发症。建议3岁后每年行睾丸B超检查，尤其围青春期。TART多见于CAH治疗控制欠佳患者，但也有发生于控制良好者，是男性CAH患者生育力降低的重要原因之一。CAH患者TART的发生率因调查对象不同而异(14.3%～94.0%)，年龄越大发生率越高[54，55]。国内儿童、青春期TART检出率为29.5%，最小年龄4.5岁[56]。TART对睾丸的危害在于它位于睾丸纵隔旁和睾丸网上的特殊位置，使曲细精管受瘤体压迫并致管周透明样变和纤维化，甚至发生梗阻性无精和Leydig细胞功能的不可逆性损害[55]。早期诊治可避免瘤对睾丸的不可逆性损害后果。

　　2．诊断：

　　依据临床和影像学检查。瘤体大时，触诊发现睾丸质地硬或伴质地不均，瘤体小时触诊难以发现。B超对发现TART的敏感性几乎与MRI相近，建议无论17-OHP和雄激素等控制如何，均宜定期B超检查，尤其控制不佳者[1]。

　　3．治疗：

　　为保护瘤外正常睾丸组织功能，对瘤体较大的儿童和青春期患者，应及早行TART剔除术。病程长和瘤体大者，即使剔除后剩余的睾丸功能也有不同程度的损害。也有对儿童或青春期TART患者应用大剂量皮质醇治疗，可使B超显示的瘤体缩小或消失，但部分仍可发生治疗后卵泡刺激素(FSH)显著升高，提示Leydig细胞功能治疗前已受损[56]。对引起不育的成人的残余瘤有经超大剂量皮质醇治疗解决了生育问题的个案，但同时发生极度超重和库欣综合征[57]。

　　本共识建议应重视新生儿21-OHD筛查阳性者和生后早期有症状婴儿的规范诊断。21-OHD诊断需综合判断包括17-OHP在内的各相关激素测值以及必要的基因检测。皮质醇替代治疗目标是防止危象和保证正常生长和青春发育以及保护远期生殖健康。替代治疗剂量和方案应结合年龄和发育期个体化设定，并尽可能控制在最低有效剂量，避免对生长的抑制和发生医源性库欣综合征。盐皮质激素替代治疗需要在为防止失盐危象同时，关注理盐激素敏感性的年龄变化规律及时调整剂量，避免发生医源性高血压。由于至今尚未有判断疗效的单一激素以及固定的切割值的“金标准”，建议需结合激素和临床指标监测综合判断，实现达到个体化治疗的最理想目标。遇应激事件时按规范增加GC剂量。定期监测并发症，尤其是睾丸残余瘤，保证成年生育健康。由于NCAH患者可生育典型21-OHD后代风险，应重视其诊断。