【标准方案指南】先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识（上）！

　　【标准方案指南】先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识（上）！

　　先天性肾上腺皮质增生症(congenitaladrenalhyperplasia，CAH)是一组由肾上腺皮质类固醇合成通路各阶段各类催化酶的缺陷，引起以皮质类固醇合成障碍为主的常染色体隐性遗传性疾病。CAH以21羟化酶缺陷症(21-hydroxylasedeficiency，21-OHD)最常见，本症有发生致命的肾上腺失盐危象风险，高雄激素血症致生长和性腺轴紊乱。但本症有确定的药物治疗。2010年由EndocrineSocietyClinicalGuidelinesSubcommittee专家制定，并发布了21-OHD临床实践指南[1]。中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢病学组专家参照以上临床实践指南，并结合国内外对21-OHD诊治的循证依据，制定本临床诊治共识，提供国内儿科内分泌和相关医学专业人员参考，规范和优化我国21-OHD的临床诊治。

　　概论

　　CAH(OMIM201910)于1865年由解剖学家DeCrecchio首次发现。至20世纪80年代P450酶系的大多数甾体合成酶的基因被克隆[2]。按已知缺陷酶的种类，将CAH大致分为6个型。21-OHD是最常见的类型，占90%～95%，国际已有报道发病率为1/10000～1/20000[3，4]，杂合子发生率更可高达1∶60[5]。国内为1/16466～1/12200，在以上国际报道范围内[6]。

　　21-OHD由CYP21A2基因突变引起，它编码21-羟化酶(P450c21)。P450c21催化17羟基孕酮(17-OHP)为11-脱氧皮质醇和催化孕酮(P)为11-脱氧皮质酮，两者分别为皮质醇和醛固酮的前体。P450c21活性低下致皮质醇和醛固酮合成受损。皮质醇低下，经负反馈使ACTH分泌增加，刺激肾上腺皮质细胞增生，以期增加皮质醇合成；但酶缺陷使皮质醇依然低下。因雄激素合成通路无缺陷，在高ACTH刺激下，堆积的17-OHP和孕酮向雄激素转化增多，产生了旁路代谢亢进的特征性后果——高雄激素血症(图1)。雄激素升高显著程度依次为雄烯二酮、睾酮和脱氢表雄酮(DHEA)。盐皮质激素合成通路阻滞使孕酮不能向醛固酮转化致醛固酮低下，致水盐平衡失调，可发生致命的失盐危象(未确诊者病死率可达4%～10%)[7]。酶缺陷程度因基因型而异，在基本病理生理基础上形成了21-OHD基因型-生化病理和临床表现的宽阔谱带。

　　病理分型

　　至今发现CYP21A2基因的突变类型百余种，80%基因型-表型有相关性[8]。酶活性低于1%时严重失盐，新生儿或生后较早期发生危象。酶活性保留有20%～50%时皮质醇合成几乎不受损；当酶活性残留1%～2%时，醛固酮还可在正常范围，失盐倾向低(应激时发生)。有1%～2%的21-OHD患者是CYP21A2基因自发突变。

　　分型有助于指导临床诊治。按以上基因型-临床表型的关系，醛固酮、皮质醇缺乏的程度和高雄激素的严重程度，21-OHD分为两大类型[1，9]：(1)典型21-OHD：按醛固酮缺乏程度又分为失盐型(WS，约占75%)和单纯男性化型(SV，约占25%)，(2)非典型21-OHD(NCAH)。

　　CYP21A2基因突变方式复杂多样，各基因型间生化和临床表现可有所重叠[10]，尤其失盐的临床表现。例如单纯男性化型在高温或其他极端情况下可发生失盐[11，12]；又缘于17-OHP和孕酮对盐皮质激素受体具结合力而代偿了醛固酮低下，使失盐型的失盐表现不显著[13]。典型21-OHD基因突变者有时也可呈NCAH表现[14]。

　　诊断

　　临床谱带宽，诊断依靠临床表现、生化和激素检测综合判断，必要时应用基因诊断。

　　一、临床表现

　　1．失盐表现：

　　醛固酮低下致失盐危象常是典型失盐型在生后早期首发表现，呈现以低血钠、低血容量为主要特征的休克，伴或不伴低血糖；有高钾血症是与其他低血容量性休克鉴别点。危象一般由应激诱发。非危象起病者软弱无力、恶心呕吐、喂养困难、腹泻、慢性脱水和体格生长迟滞。

　　2．高雄激素血症：

　　不同年龄表现不一[9]。女性患儿宫内在外生殖器分化的窗口期受高雄激素作用，使原始生殖结节向男性分化；出生时性别模糊，外阴不同程度男性化。轻度的为孤立性阴蒂肥大，最严重者酷似阴囊型完全性尿道下裂伴隐睾的男性，并具共通尿生殖窦。但“阴囊”内不能触及性腺，有完全正常的女性内生殖器结构(卵巢和子宫)。因婴儿期雄激素受体不敏感，男性新生儿期和婴儿期时无阴茎增大等外生殖器异常，是延误诊断常见原因。至幼儿期，两性均会呈现外周性性早熟，男孩因对雄激素受体开始敏感，呈现阴茎增大，伴或不伴阴毛早生；女性患儿呈现异性性早熟。高水平性激素对下丘脑促性腺激素释放激素神经元的长期影响，至5岁起两性均可转化为中枢性性早熟。女性还可有第二性征发育不良和原发性闭经，有时在青春期或其后被拟诊为多囊卵巢综合征时才被确诊为21-OHD。两性均在幼年期开始发生线性生长伴骨龄增长加速，使成年身高受损[15，16]。

　　3．其他表现：

　　皮肤和黏膜色素增深，以乳晕和外阴为显，部分患儿可无此改变。

　　二、辅助检查

　　1．血清17-OHP[1]：17-OHP升高是21-OHD的特异性诊断指标和主要治疗监测指标。应该在早晨空腹、服药前采血(不迟于早8∶00)。按基础17-OHP测值划分为3个区段指导诊断和分型：

　　(1)17-OHP>300nmol/L(10000ng/dl)时考虑为典型的21-OHD；(2)6～300nmol/L(200～1000ng/dl)时考虑为非典型；(3)<6nmol/L(200ng/dl)时不支持CAH或为NCAH。如临床拟似诊断，需作ACTH激发试验。

　　基础值属第(2)、(3)种情况，行ACTH激发试验后，按17-OHP激发值的大致判断界值为：17-OHP>300nmol/L(10000ng/dl)时考虑为典型21-OH缺陷。非典型的诊断为ACTH激发后31～300nmol/L(1000～10000ng/dl)，也有其他研究推荐的界值(见NCAH诊断)。17-OHP<50nmol/L(1666ng/dl)时不支持21-OH缺陷的诊断或杂合子携带者。携带者与健康个体间会有重叠[17]。

　　2．基础血清皮质醇和ACTH：

　　典型患者血清皮质醇低下伴ACTH升高。皮质醇分泌的昼夜节律和睡醒节律至生后2月龄才开始建立，6月龄才稳固[18]，小婴儿在醒觉时采血为宜，必要时应多次采血。也有21-OHD患者皮质醇在正常范围，而ACTH升高，需结合其他指标综合判断。NCAH患者两种激素基本在正常范围。

　　3．雄激素：

　　雄激素升高显著程度依次为雄烯二酮、睾酮和DHEA、DHEAS。各雄激素测值需按照性别、年龄和青春发育期建立的正常参照值判断，尤其是男性患儿的睾酮(也来自睾丸)。雄烯二酮与17-OHP有较好的相关性，诊断和监测意义最佳。

　　4．血浆肾素和醛固酮：

　　肾素在典型失盐型升高，但诊断特异性不高。小婴儿有生理性醛固酮抵抗，使婴儿早期有肾素和醛固酮升高，此时按之诊断失盐型21-OHD需慎重[19]。反之，部分非失盐型患者肾素也可升高，对无明显失盐患者是否联用理盐激素治疗有一定指导意义[12]。按年龄和实验室所采用药盒试剂的参照值判断测值。同时需强调，肾素是理盐激素替代治疗中的重要监测指标。

　　醛固酮低下支持失盐型诊断，但有1/4患儿血清醛固酮可正常。

　　5．失盐的生化改变：

　　未替代治疗的失盐型患者有不同程度的低钠和高钾血症。危象时严重的低钠血症可致抽搐等中枢神经系统表现。严重的高钾血症(可≥10mmol/L)可引起包括致命的严重心律紊乱等各类心电异常。生化改变无诊断特异性，部分患儿非危象时血钠、钾可在正常范围。高尿钠支持肾小管的保钠缺陷，有助于与其他病因的低钠血症鉴别。

　　6．皮质醇代谢产物测定在诊断和筛查中应用：

　　近年应用气相色谱质谱联用(GC-MS)或液相色谱-质谱联用(LC-MS-MS)方法，能测定30种以上尿中类固醇代谢产物，用于诊断各类肾上腺疾病(如CAH和肾上腺肿瘤)，但目前尚未在临床作为常规检测[20]。

　　7．影像学检查：

　　对出生时性别模糊的婴儿应按性别发育障碍疾病(DSD)诊断流程，在生后尽早作B超检查了解有无子宫。儿童期起病，肾上腺的B超和CT等影像学检查有助于肾上腺肿瘤或其他肾上腺(发育不良)病变鉴别。至2岁开始需检查骨龄。

　　8．染色体和基因诊断：

　　婴儿期发现有皮质醇低下者，无论有无性别模糊(尤其女性表型)都必须做染色体检查，以与非21-OHD的其他病因的DSD鉴别。由于临床谱带广，对临床不能确诊21-OHD或需与其他相关疾病鉴别时，必须做基因诊断确诊。基因型和表型大部分有确定的相关性，但有时并非绝对，如临床失盐和非失盐型均可是IVS2基因突变[21]。

　　综合以上临床表现和辅助检查作出21-OHD诊断和分型，制定治疗方案。

　　三、21-OHD新生儿筛查阳性者的诊断

　　由于筛查指标是17-OHP，其测值可受新生儿期各种因素影响(如性别、胎龄、出生体重、采血标本时日龄、时间和型别以及测定方法)，使筛查会有一定的假阳性和假阴性率[3，22，23]。目前国内较多地区已开展21-OHD的新生儿筛查，对于筛查阳性者，需按照筛查至确诊的正规流程合理判断新生儿筛查结果，避免漏诊贻误治疗或误诊而给予不必要的替代治疗[24]。详见《中华儿科杂志》2016年第6期发表的“先天性肾上腺皮质增生症的新生儿筛查共识”[24]。

　　四、不典型21-OHD的诊断

　　NCAH儿童和青春期甚至成年期临床呈不同程度的高雄激素血症表现，也有仅表现为生长加速和骨龄快速进展。患者血清皮质醇正常或在正常下限，ACTH正常或临界高值。用17-OHP基础值诊断具不确定性，虽ACTH激发后17-OHP>30nmol/L(1000ng/dl)可提示NCAH，但可有假阴性和假阳性。缘于NCAH子代有发生典型21-OHD的风险[25，26]，为指导治疗和遗传咨询，基因确诊极其重要。

　　鉴别诊断

　　21-OHD的鉴别诊断包括了与21-OHD以外的CAH鉴别和非CAH的皮质醇合成减低和(或)伴高雄激素的疾病鉴别。

　　一、21-OHD以外的CAH

　　这些类型CAH都有皮质醇合成缺陷，但理盐激素和雄激素异常不一。

　　1．有17-OHP升高的CAH：

　　此类有：(1)11-羟化酶缺陷(CYP11B1基因)：也有高雄激素血症，但无失盐，反而是水钠潴留、低血钾和高血压，肾素-血管紧张素低下[27]；(2)P450氧化还原酶缺陷(POR)：肾上腺危象多见。患儿母亲孕期有高雄激素表现。男孩出生时外阴呈女性表型；女性患儿出生时外阴男性化，但生后不加重。生后雄激素和所有性激素均低下是本病特征[28]；(3)17-羟基脱氢酶和17，20裂解酶缺陷(均由CYP17基因编码)两种酶缺陷分别有17-OHP和孕酮升高，但不失盐，并可有低血钾、高血压和雄激素合成低下[29]。

　　2．17-OHP正常的CAH：

　　有失盐并雄激素合成缺陷的CAH。(1)3β-羟基脱氢酶缺陷(HSD3B2基因)患者雄烯二酮和睾酮低下，但DHEA增高是其特征。DHEA是弱的雄激素，使女性患者出生时外阴有不同程度男性化，但男性患者外生殖器男性化不全[30]；(2)类固醇生成急性调节蛋白缺乏症(StAR基因)所有肾上腺皮质激素合成缺陷。男孩外阴完全女性化，女孩出生时外阴正常[31]。

　　二、先天性遗传性肾上腺发育不良(AHC)

　　男孩相对较常见的有：(1)核受体转录因子(NR0B1)-1基因突变，呈X-性连锁遗传[32]，除皮质醇、醛固酮减低外，伴低促性腺激素性性腺功能低下和原发生精缺陷。肾上腺细小甚至不显影。它也可以是基因连锁缺失综合征一部分(AHC、高甘油血症和肌营养不良)；(2)甾体生成因子-1(Steroidogenicfactor-1，NR5A1)基因突变[33]，除皮质醇和醛固酮减低外伴性激素合成低下，男性出生时外阴女性表现。

　　三、肾上腺皮质肿瘤[34]

　　儿童肾上腺皮质肿瘤(尤其是婴儿)常以高雄激素血症的临床表现起病(伴或不伴皮质醇分泌增多)；甚至有17-OHP显著升高，但ACTH明显低下是鉴别要点。影像学证实占位病变。