胰岛素制剂过敏反应的临床特点和处理？

　　胰岛素制剂过敏反应的临床特点和处理？

　　自胰岛素问世以来其不良反应一直受到临床关注，重点是胰岛素制剂过敏。据报道，应用动物胰岛素时过敏发生率可达10％～30％，随着生物工程技术的发展和胰岛素纯化技术的提高，自人胰岛素和胰岛素类似物问世后其过敏反应报道较为少见。国外报道过敏发生率在0.1％～2％，国内不到1％。虽然胰岛素过敏反应不常见，但对于需要外源性胰岛素替代治疗的糖尿病患者出现胰岛素严重过敏反应时，治疗也较棘手。根据临床特点合理选择胰岛素和处理其过敏反应，对有效控制血糖及其并发症尤为重要。

　　一、胰岛素制剂过敏反应的临床特点

　　胰岛素过敏主要见于问断使用胰岛素和首次胰岛素治疗的患者。潜伏期可从首次使用胰岛素治疗后数小时到3～5个月，甚至几年。胰岛素的过敏反应多见于局部反应，表现为局部注射部位出现红肿、瘙痒、皮疹和皮下结节。这些皮肤反应多数是自限性的，随着继续治疗会自行好转。另外还见于一些全身反应，表现为荨麻疹、血管神经性水肿、呼吸困难、哮喘，严重者还可出现过敏性休克。国内尚未有胰岛素过敏致死性的报道。

　　2．胰岛素过敏反应发生的影响因素：对胰岛素制剂发生过敏反应的患者中，真正对胰岛素分子本身过敏的不到三分之一，其余的多数对胰岛素制剂中的添加剂成分（如鱼精蛋白、锌）过敏，另外还受剂型、注射方法、遗传背景等因素影响。（1）添加剂成分：胰岛素添加剂成分包括鱼精蛋白、锌、间甲酚、氯甲酚等。其中报道最多的是对鱼精蛋白过敏，临床中出现中效或长效胰岛素过敏者，应考虑对鱼精蛋白过敏。（2）剂型：动物胰岛素由于与人胰岛素之间氨基酸组成的差异，另外还含有杂质蛋白，因此过敏反应较人胰岛素多见。在动物胰岛素中牛胰岛素的过敏率高于猪胰岛素。短效胰岛素类似物较基因重组人胰岛素改变了氨基酸的顺序或种类，虽然从理论上讲改变了β链氨基酸排列而应导致抗原性增强，但临床应用中许多过敏患者使用胰岛素类似物后症状却可减轻或缓解，其过敏反应的发生率也较低。（3）遗传因素：公认的HLA-DR4阳性是人胰岛素过敏的易感基因。但是该检查通常耗时较长，不可能每个患者都作此检测。（4）过敏体质：胰岛素过敏也与患者为特异性素质个体有关，部分患者有其他药物、食物过敏或是过敏体质。文献报告约25％～50％的患者有其他药物过敏史。（5）其他：不正确的注射方式或劣质的注射器或不纯的酒精都可能造成胰岛素制剂过敏的假象。诊断时要注意这些因素的排除。

　　二、胰岛素过敏反应机制的研究现状

　　目前对胰岛素过敏反应产生的机制并不完全清楚，一般认为可能与胰岛素制剂中的污染物、延迟剂或胰岛素本身引起的免疫应答有关。大多数胰岛素制剂过敏属于IgE介导的I型超敏反应。以发生消退快、IgE介导、毛细血管扩张并通透性增加、补体不参与为特点。其发生的机制包括合成胰岛素表达内源性胰岛素没有的抗原决定簇，如动物胰岛素与人胰岛素分子结构不同，使得动物胰岛素较人胰岛素有更强的过敏原性。或因胰岛素结构的改变，如外源性胰岛素分子的聚集导致免疫源性增强。重组人胰岛素注射后容易形成聚合体从而导致产生免疫源性．继而触发过敏反应。另外还有Ⅲ型过敏反应，以用药2～6h后出现注射部位皮下硬结为典型表现，停药后硬结会消退。Ⅲ型过敏反应以地特胰岛素报道较多。

　　三、胰岛素制剂过敏反应的处理现状

　　1．实验室检查：胰岛素过敏诊断依赖于胰岛素注射与变态反应出现症状、体征的时间相关性、胰岛素特异性IgE抗体的存在、皮试或放射变异原吸附抑制试验（RAST）阳性。但是，这些检查通常耗时较长，而胰岛素治疗又常常不宜中断。故实际工作中多从过敏的临床表现及其与每次注射胰岛素的对应关系做出诊断。人胰岛素特异致敏IgE呈阳性（尤其是中、重度）是对人胰岛素过敏诊断的有力支持。诊断时也需注意，虽然总IgE水平明显升高，但胰岛素特异性抗体IgE检测敏感度不高。过敏反应程度与抗体滴度并不平行。血清总IgE与血清人特异致敏IgE的测定及判定的方法是：空腹采血。采用荧光免疫法测定值

　　测定值＜0.35kU／L为0级；

　　0.35kU／L≤测定值＜0.70kU／L为1级；

　　0.70kU／L≤测定值＜3.5kU／L为2级；

　　3.5kU／L≤测定值＜17.5kU／L为3级；

　　17．5kU／L≤测定值＜50kU／L为4级；

　　50kU／L≤测定值＜100kU／L为5级；

　　测定值≥100kU／L为6级。

　　1级为轻度过敏，2级为中度过敏，3级为重度过敏，4～6级为极重度过敏。

　　2．胰岛素皮试：选择生理盐水和不同剂型的胰岛素，每种胰岛素分别抽出0.1ml（即4U）加入到400ml生理盐水中。配成皮试液，于患者腹部行皮肤试验，各注射点间距均大于5cm，分别于皮试后5、15、20min测量风团及红晕的大小。根据皮肤试验可以选择过敏反应最轻的胰岛素进行脱敏治疗。

　　3．临床常见治疗方法：胰岛素过敏的治疗需要保障血糖控制和抗过敏治疗两全。

　　（1）一般方法：对轻微局部过敏反应，可给予局部热敷、口服抗过敏药物，若有显著效果，可继续用药。2型糖尿病非紧急情况可改服口服药物。

　　（2）更换剂型：1型糖尿病或必须使用胰岛素者可以更换胰岛素剂型。动物胰岛素过敏者可考虑选用抗原性相对较低的人胰岛素，对重组人胰岛素过敏者可更换胰岛素类似物。现已有应用赖脯胰岛素、门冬胰岛素或甘精胰岛素成功治疗胰岛素过敏的报道。对于全身症状重且换用胰岛素剂型无效时可加用口服或注射糖皮质激素，或与糖皮质激素混合皮下注射等对症治疗，但仅只可短暂使用。因易导致皮下脂肪萎缩，长期应用还可能导致血糖难以控制。如果非急症抢救或处于很严重的过敏状态不建议常规应用。

　　（3）胰岛素泵治疗：可从小剂量开始使用胰岛素泵持续泵入胰岛素，逐渐加至治疗剂量以脱敏。

　　（4）脱敏治疗：以上方法无效时可在密切监护和患者知情同意下进行脱敏治疗。脱敏治疗又称特异性免疫治疗（specificimmunotherapy，SIT），通过胰岛素皮试，测量各种风团及红晕大小，根据皮试结果选择过敏反应最轻的胰岛素制剂，制成不同浓度，反复给患者皮下注射，剂量由小到大，浓度由低到高．诱导患者耐受该过敏原而不产生过敏反应或者减轻过敏反应。国外有报道指出脱敏疗法会诱发胰岛素抑制性抗体的产生从而造成免疫性的胰岛素抵抗。脱敏治疗通常能起一定的效果，其基本机制为诱导免疫耐受和肥大细胞脱颗粒，但不一定能完全缓解。

　　治疗方法举例：

　　①紧急脱敏，抽正规胰岛素4u，加入400ml生理盐水中，此时每毫升含胰岛素0.0lu，开始皮下注射，每次0.1ml，含胰岛素0.001U，若无不良反应，以后每隔15～30min加倍注射1次，直到需要量。如有休克，立即注射肾上腺素0.25～1.0mg，并予糖皮质激素静脉滴注。

　　②非紧急脱敏：用上述脱敏液从0.001U开始，如无反应，每4h皮下注射1次，第1天4次，每次加倍（即0.001、0.002、0.004、0.008u）；第2日4次，剂量从0.01u开始，每次加倍（即0.0l、0.02、0.04、0.08U）；以后依此法递增至需要剂量。脱敏后不宜中途停用胰岛素，以免以后再用胰岛素时又发生过敏反应。如本次皮下注射后出现风团或硬结与上次大小相差细微甚至加重，则仍使用上一次的浓度进行皮下注射，并延长2次皮下注射的时间间隔，必要时视浓度增加幅度减缓。

　　（5）胰腺移植：1998年国外Oh等首次报道了胰腺移植治疗危及生命的糖尿病患者。现全世界共报道了3例该种手术，均是因为对当时市售所有胰岛素种类都过敏且危及生命的1型糖尿病患者，但国内尚未报道。

　　四、护理及注意事项

　　1．胰岛素皮试的护理：皮试液的配制浓度、剂量须准确，皮试前选择大静脉留置静脉通路，如果发生快速过敏时可给予抗过敏药物及抢救药物。腹部皮肤

　　对胰岛素较敏感便于观察，故选择腹部脐周皮肤进行皮试。皮试时准备好皮试液并编号，保证在1min之内完成皮试液的皮内注射，以利于观察和对比。另外中效胰岛素溶液稀释后易沉积在针壁上，造成皮试液浓度降低，因此要摇匀，快速推注。

　　2．胰岛素脱敏的护理：采用脱敏治疗时由于需要注射多次，事先应该征询患者意见，做好解释工作，使患者易于接受和积极配合。配制脱敏液时，剂量要准确，用胰岛素专用注射器，现用现配。用表格列出每次注射该胰岛素的时间和剂量．严格交接班。观察有无再发生过敏反应。经常更换注射部位，如上臂、腹部、股部、臀部等，避免同一部位反复注射致局部硬结影响胰岛素吸收。治疗过程中不可随意中断，否则会导致脱敏疗法的失效。脱敏过程中护士熟练掌握皮试技术及脱敏试剂的准确配制、皮试后过敏症状的观察及密切的血糖监测，是保证脱敏治疗顺利进行的关键。