棕色脂肪——战胜肥胖新思路！

　　棕色脂肪——战胜肥胖新思路！

　　棕色脂肪——战胜肥胖相关代谢病的新思路

　　在过去30年中，肥胖症患病率在全球范围内迅猛增加，在绝大部分西方国家肥胖症的患病率都较1980年前翻了2～3倍，肥胖及超重人口占总人口近50％。中国通常被认为是拥有世界上最瘦人口的国家之一，现在却面临着超重和肥胖飙升的重大难题，目前中国的超重和肥胖人群达到了4.01亿。肥胖个体发生2型糖尿病、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、癌症、骨关节病以及性功能障碍等的几率明显增加。体重每增加3.1kg，早期死亡的风险增加30％，严重肥胖患者较正常体重者提前8～10年死亡。如何遏制肥胖已成为全球面临的巨大挑战。

　　肥胖的发生源于能量摄人和消耗之间的失调，而脂肪组织在能量代谢中起着“平衡”作用。人体内存在功能不同的两种脂肪组织，白色脂肪组织（whiteadiposetissue，WAT）和棕色脂肪组织（brownadiposetissue，BAT），前者将体内过剩的能量以中性脂肪的形式储存起来，而后者的作用是适应性产热（即寒冷诱导的非颤抖性产热以及食物诱导的适应性产热）。BAT在成人中的发现及其产热功能的确认将人们的视线重新转向了具有强大脂肪消耗功能的BAT中，BAT研究领域也取得了惊人的成就。本文主要内容是人类BAT起源的认识、BAT与人类肥胖相关代谢性疾病发生的关系及促进WAT棕色化的相关分子靶点等，以提高对人类BAT及其在拮抗人类肥胖中的潜能的认识。

　　一、人类BAT的存在及其起源

　　BAT由棕色脂肪细胞、丰富的血管、神经以及脂肪组织来源的基质细胞（adiposederivedstemcells，ADSC）组成。棕色脂肪细胞内富含线粒体，其内膜上存在特有的解偶联蛋白-1（uncouplingprotein-1，UCP-1），能将内膜间隙大量的质子转入线粒体基质，从而消除由电子传递链形成的电化学梯度，使氧化磷酸化作用解偶联，最终导致大量产热。据估计，对于每日摄入2500kcal的人体，激活大约50gBAT可以增加大于20％日均能量消耗，而这足以阻止对抗节食或锻炼减重停止后的体重反弹。通过增加棕色脂肪细胞的数量或活性来消耗脂肪可能是拮抗肥胖安全而持续有效的方法。

　　1．成人BAT的发现：一直以来人们都认为BAT仅仅存在于啮齿类动物和人类新生儿期，出生不久BAT即逐渐消失。而近年来，通过对数千例成人PET-CT扫描样本的分析证实，成人体内也存在具有功能的BAT，主要分布在锁骨下以及重要的血管周围（包括主动脉及其主要分支），且证实寒冷启动时BAT可以被激活，而这种作用在非肥胖者更为显著。

　　2．成人BAT的起源：关于成人BAT的起源目前并无定论。传统的观点认为哺乳动物体内有白色和棕色两类脂肪细胞。而近年来的研究发现，哺乳动物中存在“第三类”脂肪细胞，其表型介于白色和棕色脂肪细胞之间，称为“Beige”（theintermediatecolorbetweenwhiteandbrown）细胞。啮齿类经典的BAT位于肩胛间区，其与骨骼肌组织具有共同的起源，二者均来源于Pax7+／Myf5+祖细胞，锌指蛋白PRDMl6是决定其向棕色脂肪细胞或肌细胞分化的开关。Beige细胞的特点是在基础状态下与白色脂肪细胞相似，仅表达极低水平的UCP-1，但一旦被激活[如冷刺激或β3-肾上腺素能受体（β3-AR）激动剂处理]，其UCP-1表达大大增加，可达到经典棕色脂肪细胞UCP-1表达水平，产热和能量消耗能力增强。

　　那么，成人的BAT是接近于啮齿类动物的经典BAT还是由Beige细胞组成呢？研究表明，人类的棕色脂肪细胞有别于经典的棕色脂肪细胞，而更接近鼠类的Beige细胞。随后又有多项研究相继证实了这一观点。

　　目前越来越多的学者认同人类的BAT是由Beige细胞组成的，人类BAT的活化过程很可能是Beige细胞棕色化的过程，又称为白色脂肪棕色化。现已在体外证实，人脂肪源性干细胞（hADSC）及成人颈部脂肪垫分离的前脂肪细胞在过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）激动剂处理后均能分化为Beige细胞。利用基因手段、药理或环境干预促进Beige细胞形成及其棕色化已成为现阶段BAT研究领域的热点，部分动物实验研究结果已在人类中得以或正待进一步证实。

　　二、BAT在人类肥胖相关代谢性疾病中的作用

　　1．BAT活性与人类肥胖：BAT的主要功能是产热，包括非寒战产热和饮食诱导的产热，前者的主要作用在于寒冷状态下维持体温，而后者在能量正平衡的时候（如进食后）燃烧多余的热量，从而维持能量平衡，保护性地对抗肥胖。已经发现，在人类，寒冷启动的BAT活性与体质指数（BMI）、总体脂含量以及内脏脂肪含量呈负相关，且BAT活性随年龄增加而下降，提示BAT活性下降与老龄性肥胖密切相关；BAT含量低的人倾向于出现过度的白色脂肪组织累积、体重增加及腹型肥胖引。肥胖患者体内冷诱导的BAT活性下降，其活性下降在重度肥胖者中能解释64％的BMI增加及60％的体脂含量增加。尽管已认识到BAT活性降低和肥胖发生的关系，目前尚无研究显示激活BAT可能在人类脂肪消耗中能起到多大的作用。

　　2．BAT和糖尿病：BAT和人类糖尿病发生的关系并不清楚，仅有小样本研究提示在胰岛素受体基因缺陷的糖尿病患者中，BAT活性与血糖水平呈负相关。但动物实验中，BAT活性增加促进糖脂代谢的作用已经非常明确。容易理解，BAT活化能够通过脂肪消耗、体重减轻改善胰岛素抵抗从而减少2型糖尿病的发生。但最近的研究显示了BAT活化可能具有独立于降低体重的改善脂肪因子平衡的作用。对胰岛素受体基因敲除小鼠（BATIRKO）的研究发现，与野生小鼠比较，尽管体重并无变化，BATIRKO小鼠BAT萎缩能促进腹内脂肪的沉积，伴随着内脏脂肪组织、主动脉旁脂肪组织脂肪炎症因子如肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）表达增加，导致胰岛素敏感性下降；而最令人惊奇的是，最近有研究发现，在1型糖尿病小鼠中皮下移植胚胎BAT逆转了糖尿病。当移植的BAT在皮下生长时，体内改善胰岛素敏感性的脂肪因子adiponectin（脂联素）和leptin（瘦素）水平显著增加。表明在体内BAT不仅利用脂肪，也调节着机体脂肪分布和胰岛素敏感性。肥胖时脂肪因子分泌异常同样是人类胰岛素抵抗、2型糖尿病发生的重要机制，由此认为，BAT不仅仅是人类肥胖的干预靶点，也是今后胰岛素抵抗、糖尿病的干预靶器官，尤其对于那些有家族遗传性或者因严重肥胖诱发代谢病的患者意义更大。

　　三、WAT棕色化激活相关靶点

　　如何诱导或刺激人类WAT中Beige细胞的生成及其棕色化将是未来BAT和肥胖研究领域的重点。目前已经发现啮齿类动物Beige细胞的棕色化能被寒冷刺激、β3-AR激动剂、PPAR-γ激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（peroxisomeproliferator-activatedreceptor–γcoactivator1α，PGC-1α）及运动等诱导，受到下丘脑部分神经肽的调控。大量的动物实验结果为人类BAT的活化提供了理论基础，且部分结果已在人体中得以证实，为人类BAT的活化提供了新思路。

　　1．寒冷和β3-AR：在野生型小鼠中，寒冷诱导的Beige细胞棕色化是由β3-AR介导的，因为β3-AR基因敲除小鼠中寒冷诱导的Beige细胞棕色化并不明显；动物实验已证实，β3-AR激动剂能够促进BAT活性及WAT棕色化，增加能量消耗，减少脂肪沉积。而在人类，尽管已发现寒冷亦可诱导WAT中棕色样脂肪细胞出现，但因缺乏选择性的β3-AR调节剂而无法进一步明确β3-AR是否亦参与了人类寒冷诱导的BAT激活。但在嗜铬细胞瘤患者中发现，与正常受试者比较，从嗜铬细胞瘤患者中分离的大网膜脂肪组织中包含更多的UCP-1阳性、呈多角形且表达棕色脂肪细胞特征性基因PRDMl6和β3-AR的细胞。目前已有多个代表性的β3-AR激动剂如SR-58611A、TAK-667、L-796568分别进入了Ⅲ、Ⅱ和I期临床试验，并观察到其均能增加肥胖患者的能量代谢，降低血浆游离脂肪酸（Freefattyacid，FFA）和葡萄糖水平，但由于除了脂肪组织，体内其他组织如心脏、胃肠道等均少量表达β3-AR，因而积极寻找WAT棕色化过程中β3-AR信号通路上的关键分子以达到激活BAT又能降低因β3-AR激活带来的其他组织的副作用极为重要。

　　2．PPAR-γ/PGC-1α和irisin：早在1998年人们即发现噻唑烷二酮类药物能够诱导从成人各部位WAT中分离的前脂肪细胞表达UCP-1。与UCP-1相似，Beige细胞中PGC-1α的表达也受到寒冷刺激和β3-AR激动剂诱导，PGC-1α表达增加能促进线粒体生成，在WAT中定向诱导PGC-1α高表达能够促进WAT棕色化。最新研究发现，PGC-1α在运动诱导BAT激活中的作用，运动能够促进骨骼肌表达PGC-1α，后者刺激骨骼肌FNDC5基因表达，其产物为irisin蛋白释放入循环，进入外周脂肪组织能促进WAT中棕色样细胞出现，运动通过PGC-1α和irisin蛋白构建了骨骼肌和脂肪组织问的对话，促进了WAT的棕色化及能量消耗；过表达irisin或外源给予irisin蛋白均起到减重、改善糖耐量异常和胰岛素抵抗的作用。提示采用生物技术获得有生物活性的irisin可能是人类拮抗肥胖及其相关疾病的新型手段。

　　3．PRDMl6：PRDMl6是PaX7+／Myf5+祖细胞向肌细胞或经典棕色脂肪细胞分化的决定性转录因子，也被认为是调控Beige细胞棕色化的重要转录因子。PRDMl6是否参与WAT棕色化过程并不明确，仅有研究显示冷刺激诱导的人类BAT的基因表达谱与小鼠Beige细胞高度相似，且其表达的PRDMl6水平与Beige细胞特征性基因表达显著相关，提示PRDMl6亦可能参与人类的WAT棕色化。

　　4．下丘脑-脂肪组织轴：近年来的研究发现下丘脑也参与调节WAT的棕色化，由此提出了下丘脑-脂肪组织轴的概念，代表性的研究为下丘脑背侧核神经肽Y（NeuropeptideY，NPY）基因敲除和脑源性神经营养因子（brainderivedneurophicfactor，BDNF）过表达对WAT棕色化的促进作用。下丘脑背侧核NPY表达下降可能促进脂肪组织局部交感神经兴奋性，诱导WAT的棕色化。另外还有研究表明下丘脑通过分泌BDNF调节WAT棕色化心。

　　5．其他因子：另一核受体家族成员肝x受体（LXRs）亦可能参与WAT的棕色化过程，亦可能为体内诱导BAT活性的靶点之一。

　　对成人BAT的确认及其起源认识的进展打破了BAT只存在于新生儿期以及人类只存在两种脂肪细胞的传统观念，也为人类战胜肥胖提供了新的思路。但目前关于WAT棕色化的研究仅在分子水平或动物实验中取得了极大的进展，而相关的分子靶点在未来人类治疗肥胖中的作用尚未得知。但由于WAT在人体内分布广泛，白色脂肪组织棕色化将能够显著增加机体产热和能量消耗，BAT至少为人类战胜肥胖找到了一个天然的有利武器，相信下个十年我们可能会看到更多的关于如何利用BAT治疗人类代谢疾病的研究。