08版《哮喘指南》修订要点探讨！

　　08版《哮喘指南》修订要点探讨！

　　修订要点的探讨

　　中国《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》（简称指南）制定于2008年，该指南对提高我国儿童哮喘防治水平起到了促进作用。近年来随着对哮喘认识的不断深入，儿童哮喘的诊治技术又有了新的进展，何时和如何对原有指南进行适当修订已摆上议事日程。最近对我国部分儿科资深呼吸专业医师进行的有关指南修订意见征询，显示有85%的受访专家认为应该对现有的儿童哮喘防治指南进行修订。以下就有关儿童哮喘防治指南修订的要点提出一些个人看法。

　　根据最近完成的我国第3次城市儿童哮喘流行病学调查的资料，我国城市儿童哮喘的患病率已达3.02%。比较以往资料，在最近20年内我国儿童哮喘患病率以每10年增加50%以上的幅度上升，此幅度远高于发达国家的同期水平，提示目前我国儿童哮喘正处于患病率快速上升的阶段。从我国儿童哮喘的流行病学特点可以看出，高发年龄是学龄前期，男性高于女性，大多数患儿有明显的诱因。在治疗方面，虽然儿童哮喘的总体治疗状况较10年前有明显提高，但治疗的强度仍不尽人意，在所有哮喘患儿中使用吸入激素（ICS）的比例仅为58.7%，使用支气管舒张剂的比例也仅为71.4%。最近完成的第二次亚太儿童哮喘现状研究的结果同样显示，虽然就疾病严重度而言，我国儿童哮喘以间歇发作为主，但是与亚太其他国家和地区相比，我国儿童哮喘的控制水平仍较低，绝大多数患儿家长认为患儿的哮喘并未得到良好控制，说明我国儿童哮喘的管理水平亟待提高。根据我国儿童哮喘的疾病特征和管理现状，指南修订的重点应该是如何正确诊断和评估年幼儿童哮喘的状况以及长期控制治疗方案的选择。

　　由于目前临床上尚无可行且确切的客观指标，如何制订适用于年幼儿童哮喘的量化的诊断标准仍然是一个实际难题。现有指南中儿童哮喘的诊断标准体现了哮喘是一种临床综合征的现代观念，强调了儿童哮喘症状的反复性和可逆性，有利于临床实际操作，但是缺乏具体的量化指标。目前国内外在儿童哮喘表型和严重度评估方面已积累了不少有价值的资料，为儿童哮喘的量化评估创造了一定的条件，这些资料同时也为儿童哮喘的个体化治疗提供了依据。对于年幼儿童，早期致敏是其发展为持续哮喘的最主要危险因素之一，临床医师应该加以重视。对于所有年幼儿童哮喘都应该评估过敏状态，既有利于识别可能的个体致病诱因，同时有助于预测疾病的远期预后，并有助于制订环境干预措施和确定变应原特异性免疫治疗方案。临床上可以通过体内和体外方法对儿童进行过敏状态评估，两种方法具有互补意义。必须强调，目前公认的体外过敏原测定方法是过敏原特异性IgE定量测定。临床上不能仅根据特异性IgG检测结果草率作出过敏结论。

　　儿童哮喘评估总体上可以分为功能和炎症状态2个方面。常规肺通气功能是年长儿哮喘诊断和评估的主要手段，脉冲震荡（IOS）肺功能检查和气道阻抗测定可应用于年幼儿童，尤其是IOS现已较普遍地应用于年幼儿童哮喘的功能性检测。指南应该对此项检查在年幼儿童哮喘管理中的地位有所评价。潮气通气功能检测并非气流受限的敏感检测手段，其在儿童哮喘管理中的实际价值有待验证，故对其检测结果评价要十分慎重。气道炎症状态评估是目前临床研究的热点，主要方法有诱导痰液分析、呼出气冷凝液分析和呼出气一氧化氮分数（Fe？NO）测定等。前两种方法有一定技术和设备要求，尚未在临床广泛推广应用，主要用于研究，同时由于缺乏公认的检测标准，各医院所得检测结果的可比性不强，临床实际应用时应加注意。FeNO测定技术已趋于成熟，检测标准和临床价值也已被学术界所认可[8]。测定FeNO有助于了解气道嗜酸性细胞性炎症状态，也有助于哮喘表型的识别，但是FeNO水平受很多因素影响，包括环境因素、共患疾病等，并存在明显的个体差异，因此单次Fe？NO测定的实际价值有限，应进行系列监测，此既可评估气道嗜酸性细胞性炎症，也可评估患儿对治疗药物的依从性。但是临床上并不能将FeNO作为儿童哮喘的诊断条件，也不推荐仅依据FeNO水平调整ICS剂量。

　　近年来内镜技术在儿科临床应用日益广泛，该技术在年幼儿童哮喘/喘息鉴别诊断中的地位不容小觑。国内外资料显示，对于难治性年幼儿童喘息，内镜检查应被视为一种有价值的检查手段，有利于疾病的早期确定，避免过度治疗。通过内镜检查可以直接了解气道的解剖结构，除外异物吸入，并有助于了解黏膜炎症和黏膜下组织增生的程度，同时可以获取支气管肺泡灌洗液分析气道炎症相关信息。具体操作时要根据病情特点考虑分别选择硬质喉气管镜和纤维支气管镜检查。

　　哮喘急性加重（发作）是儿童哮喘控制不良的一个标志，也是导致哮喘直接和间接经济负担的最主要原因。现有指南中对于儿童哮喘急性发作的评估指标略显繁复，不利于临床实际操作，可适当简化。由于哮喘是一个反复且多变的慢性疾病，临床上可以出现一过性喘息症状，如何将其与真正的哮喘急性加重（发作）相鉴别对于儿童哮喘严重度和控制状况的评估至关重要。故指南中应该尽可能提供量化的评估指标，以避免错误判断，并指导合理用药。

　　儿童哮喘的治疗目的是缓解症状，使患儿能在尽可能少的药物负担下正常生活。目前推荐的阶梯式治疗原则仍然是儿童哮喘治疗的基本方法，但是儿童哮喘的临床表现变化多端，远期预后有别于成人，个体化治疗应该是儿童哮喘治疗的趋势。个体化治疗方案制定的基础是准确的评估，临床医师应该对哮喘患儿的功能和炎症状态评估有充分的认识。目前对于儿童哮喘治疗中长期控制药物ICS使用的趋势是尽量使用低剂量，推荐的控制治疗的ICS起始剂量较以往更小，以常用的布地奈德为例，推荐的起始剂量是每日100μg。临床具体应用时要根据疾病的严重度确定ICS剂量。当小剂量ICS疗效不佳时可以加倍剂量至中剂量，甚至再加倍至高剂量（即低剂量的4倍）。

　　哮喘是具有气道炎症、气道高反应性和气流受限特征，但临床表现多样的慢性气道疾病，目前指南推荐根据症状严重度和频度使用缓解药物和控制药物，对于任何严重度持续哮喘儿童都建议长程使用控制治疗。但是采用个体化治疗更符合哮喘临床表现多变的特征，有利于达到更佳的治疗效果，最大程度减少药物不良反应和治疗负担，这就需要研究现有药物使用的新策略。在临床实际工作中，患儿对长期控制治疗的依从性难以保证，且部分年幼儿童的喘息症状存在自然缓解可能性。

　　目前认为，从药物安全性和临床实际考虑，部分患儿可以采用基于症状的控制治疗方案，即在喘息发作或有喘息发作先兆时使用高剂量ICS和支气管舒张剂联合治疗。如此既可以减少药物的负担，也有利于提高患儿对治疗的依从性，可以作为儿童哮喘长期控制治疗的一种补充。最近的多项研究表明，在轻度持续哮喘成人患者中，当疾病达到控制状态时，可以考虑使用基于症状的控制治疗，即以仅在出现呼吸道症状时短程使用ICS和支气管舒张剂，以预防症状加重的方法取代每天规律使用ICS。症状驱动的ICS联合支气管舒张剂的治疗效应与规律使用ICS相似，但是累积ICS剂量更低。近期在儿童中的研究得出同样的结果，在1年的治疗过程中，每天使用低剂量ICS的疗效并不优于根据症状间歇使用高剂量ICS的疗效，同时提示在儿童轻度持续哮喘的治疗中不能单纯使用支气管舒张剂作为缓解治疗，加用ICS作为缓解治疗可能是控制良好的轻度哮喘患儿治疗的有效降级措施。基于症状的间歇控制治疗的优点在于提高了治疗依从性，在出现症状时(炎症被激发）提供有效抗炎治疗，减少ICS的总剂量，提高用药安全性。当然此治疗方法并非适用于所有哮喘儿童，其临床效应依赖于患儿及家长对疾病认知的程度。因此可以考虑将基于症状的间歇控制治疗作为轻度哮喘降级治疗过程中的一种可选择方案。

　　儿童哮喘的疾病过程有别于成人，长期随访结果显示，至中年期，儿童哮喘的总缓解率可达65%，表明大多数儿童哮喘无须终生用药。但是何时停药是目前临床颇为纠结的问题。目前大多数哮喘指南对此都未给出明确的建议，仅在近年的GINA指南中提出在使用最低剂量控制药物情况下，无症状维持1年可以考虑停药观察的观点。即便如此，其定义仍显含糊。首先何谓“最低剂量”，对此各人的理解差异极大；其次除症状外，功能和炎症状态评估的地位未明确；再者1年无症状的期限是否适用于儿童哮喘，尤其是年幼儿童，尚不得而知。根据国内外研究结果和多年临床实践表明，临床症状是调整治疗方案的最主要依据，功能状态并非停药的关键指标，尤其是小气道功能指标，必须有动态检测结果，通过可逆性的评估才具有实际价值。对于年幼儿童，无症状观察期1年可能过长，建议仍以目前我国儿童哮喘指南的推荐为妥，即无效停药和适时停药的原则。从某种意义上讲，由于缺乏客观指标，几乎所有年幼儿童哮喘的治疗都是试验性的，如果临床无效（治疗2～6周后）应停药并重新评估病情；适时停药是指年幼儿童经过3～6月的控制治疗后病情稳定，可以考虑停药观察，但是要重视停药后的管理。由于ICS的作用有一定的滞后性，在停药后的2～4周内必须进行随访，并定期、长期随访。随访内容包括症状评估，早期识别喘息相关症状并及时进行干预。如果出现哮喘症状复发，应根据症状发作的强度和频度确定进一步的控制治疗方案。对于轻度偶发症状，在症状缓解后可以继续停药观察；对于非频发的一般发作可以考虑恢复至停药前的控制治疗方案；而对于严重和频发的发作应在停药前方案的基础上升级治疗。对于任何哮喘急性发作都应及时采取短期的强化控制治疗，联合使用高剂量ICS和支气管舒张剂，时间一般不超过2周。

　　总而言之，现行的我国儿童哮喘防治指南对儿童哮喘管理起到了积极作用，但是我国儿童哮喘流行病学资料显示，目前儿童哮喘的临床管理水平尚有待进一步提高，有必要对现行的儿童哮喘防治指南进行适当修订。哮喘是一种临床综合征，目前尚难以制定确切的儿童哮喘定量诊断和评估标准，确定儿童哮喘临床表型可能有益于疾病管理。基于哮喘表型的个体化治疗方案将进一步改善疾病控制状况，并可以降低儿童哮喘的整体药物和经济负担。