儿童抗生素相关性腹泻？

　　儿童抗生素相关性腹泻？

　　抗生素相关性腹泻(antibiotic-associateddiarrhea，AAD)是伴随着抗生素的使用而发生的无法用其他原因解释的医源性腹泻。目前普遍认为，几乎所有的抗生素均有可能引起AAD，其中最容易引起AAD的抗生素依次为广谱青霉素或加酶抑制剂、三代头孢菌素、青霉素、克林霉素、二代头孢菌素、碳青霉烯类、喹诺酮类。三代头孢菌素及其与其他抗生素联合用药者发生AAD的发生率在50％以上。在慢性腹泻的患儿中AAD存在的可能。在PICU临床诊疗中也不乏AAD的危重患儿，甚至死亡病例。

　　关于AAD的文献检索中，艰难梭菌（注：即难辨梭状芽胞杆菌）相关性腹泻占绝对优势。发现约25％AAD由艰难梭菌引起。而国外资料表明，目前几乎所有假膜性肠炎、重症AAD均与艰难梭菌有关。由于这个原因，抗生素相关腹泻目前通常被视为艰难梭菌相关性腹泻的同义词。

　　上世纪70年代或更早，假膜性肠炎的病原菌以金葡菌为主。1978年美国约翰霍普金斯大学Bartlett医生在权威杂志《新英格兰医学》发表了一篇里程碑式的文献，报告克林霉素相关结肠炎仓鼠模型粪便中有一种梭状芽胞杆菌毒素，这是第一次提到艰难梭菌引发抗生素相关性假膜性肠炎。近几年来，随着循证医学证据的积累，包括儿科领域在内公布了艰难梭菌感染诊治的国外指南，有助于提高临床诊治水平。

　　一、AAD的发病机制

　　抗生素的使用破坏了肠道正常菌群，是引起腹泻最主要的病因。但AAD病因多样，发病机制复杂。在抗生素作用下肠道菌群失调，条件致病菌异常繁殖，产生毒素，发生肠上皮肿胀、变性，肠壁间质水肿，中性粒细胞浸润和游出。若病变继续进展，更多的肠上皮细胞坏死及脱落，肠上皮基底膜破坏，纤维素渗出，炎症细胞连同脱落的上皮细胞、细胞坏死、黏液，形成假膜。随着病情的进展，则假膜也增多，大小不一，融合成片状。严重时整个肠段被假膜所覆盖。

　　二、AAD的实验室诊断

　　艰难梭菌属于绝对厌氧菌，分离培养技术要求非常高，耗时长，直到2012年，我国才有检测试剂盒批准上市。因此，国内相关的研究较少，但是，目前已经有越来越多的医院在逐步开展检测项目。艰难梭菌病原二步法检测先用谷氨酸脱氢酶筛查，然后仅对谷氨酸脱氢酶阳性的标本采用毒素A+B进行确证试验。

　　2013年1月美国儿科学会发表最新指南指出，若新生儿对艰难梭菌检测呈阳性，不一定发生了艰难梭状芽孢杆菌感染，应寻找引起这个检测结果阳性的其他原因。年龄小于12个月的儿童细菌定植的比率更高(1岁以前是37％，1～6个月是30％，6～12个月为14％)。根据该指南的建议，对于1～2岁的儿童来说，当艰难梭菌检测阳性时，虽然要考虑到有其他细菌感染的可能，但首先考虑的感染仍应是艰难梭菌。对3岁及3岁以上的儿童来说，定植菌的比率与成年非住院患者的比率相似(0％～3％)，检测的阳性结果提示可能感染。治愈检测并不是必须的，原因是腹泻症状消失后，细菌及其产生的毒素仍会在机体内持续存在。只有当病原学重复检测结果是阴性时，首次治疗后4周内的复发检测才是有意义的。

　　复杂性艰难梭菌腹泻患儿白蛋白水平下降，白细胞计数改变，血乳酸水平升高。水样便、血便、黏液脓血便或见斑块条索状假膜，大便涂片有菌群失调或培养发现有意义的优势菌群。

　　三、影像学检查

　　复杂性艰难梭菌腹泻患儿，推荐进行腹部和盆腔的CT扫描以帮助确定病情的严重程度和病变范围。CT扫描可检测结肠壁增厚情况、腹水、巨结肠、肠梗阻和肠穿孔。CT显示重症艰难梭菌感染患儿的结肠壁增厚，有时可见“靶征”或”双晕征”。重症患儿腹部X线片可见麻痹性肠梗阻，慎用钡剂灌肠。内镜和活检可见假膜性结肠炎特征性改变。

　　CT影像示“手风琴征”

　　CT影像示“双晕征”

　　四、AAD的诊治进展

　　轻型患者主要表现为单纯水泻，直肠黏膜正常或轻度水肿。轻症自限，停用抗菌药物后，腹痛、发热症状逐渐好转，腹泻一般在2周内缓解，逐步消失。肠黏膜完全恢复正常一般需要2～4周。

　　1．目前国内尚无统一的AAD诊断标准。参考中华人民共和国卫生部2001年发布的《医院感染诊断标准(试行)》及1998年颁布的《中国腹泻病诊断治疗方案》，具体如下：(1)抗生素应用后至少24h发生显著大便性状改变，如稀便、水样便、血便、黏液脓血便或见斑块条索状假膜；日大便次数超过人组前平均次数2次或以上；(2)水样便者需进行实验室检查，排除轮状病毒性腹泻；(3)血便、脓血便者需进行粪便培养，排除细菌性痢疾。

　　2．目前，美国及欧洲诊断标准是针对艰难梭菌的，但可以套用于AAD。美国卫生保健流行病学会和美国传染病学会2010出台了艰难梭菌感染治疗指南，该指南提高了临床医师对成人艰难梭菌相关性腹泻的诊疗水平。2013年以美国消化科胃肠病专家为主，联合感染科和微生物科等领域的专家，在《美国胃肠病学杂志》发表了有关艰难梭菌感染诊治及预防的指南，作为2010年美国医疗保健流行病学会与美国感染性疾病学会指南的补充。

　　3．欧洲临床微生物和感染病学会2013艰难梭菌感染治疗指南对抗生素、毒素-结合树脂和聚合物、免疫疗法、益生菌、粪菌以及肠道细菌移植等各种治方法进行了综述。

　　4.美国儿科学会2013出台艰难梭状芽孢杆菌感染诊疗指南，指南共包括10条推荐建议，涉及婴幼儿艰难梭菌感染的检测以及治疗等内容。

　　五、结合国内外诊治标准的诊治体会

　　1．病情严重程度的判定

　　轻度至中度病例：腹泻但未达到严重或复杂的标准。

　　严重病例：血清白蛋白＜30g/L合并WBC≥15×109／L或腹部压痛。

　　严重的复杂病例：严重病例且满足任何一项：因AAD收住重症监护病房；低血压；发热≥38.5℃；肠梗阻或明显腹胀；意识状态改变；WBC≥35×109／L或＜2×109／L；血清乳酸水平＞2.2mmol／L；器官衰竭(机械通气、肾功能衰竭等)。

　　2．AAD治疗

　　AAD治疗要“一停二看三注意、抗菌治疗规范化”。

　　“一停”：停用相关抗生素，一旦临床高度怀疑AAD，应及早停用有关抗生素。对于原发病必须继续使用者，可给予针对性强的窄谱抗生素。

　　“二看”：密切观察病情，停药后多可自行缓解，不需进一步治疗；若病情迁延甚至进展，应完善辅助检查，采用腹部CT建议及早进行结肠镜检查，以期获得临床诊断，或者有助于鉴别诊断。若在儿童患者当中经内镜或组织学检测发现患者患有假膜性肠炎，则高度提示艰难梭菌感染。

　　“三注意”：(1)注意对症支持治疗，抗生素相关腹泻的基础治疗可借鉴儿童腹泻的治疗规范，注意应避免使用止泻药或抗胃肠蠕动药；(2)注意会诊的指征。所有复杂性艰难梭菌感染患者都建议请外科会诊。对于出现以下一项或多项，要考虑手术治疗：需要升压药维持血压；脓毒症或器官功能衰竭(肾脏和肺)；神志改变；WBC≥50×109／L、乳酸＞5mmol／L；或复杂性艰难梭菌腹泻，药物治疗5d症状无改善。早期请外科医生会诊可提高生存率；(3)注意标准预防：医护人员与感染的患者和感染环境接触时要有预防措施。对有症状的患者应使用手套等工具来防止疾病传播；与使用含有酒精的消毒剂相比，使用清水和肥皂洗手在预防孢子传播中显得更加重要；同时，应使用含氯制剂对环境进行清洁与消毒。防止院内感染蔓延，在条件具备或者确诊病例，患者要实施隔离治疗。

　　“抗菌治疗规范化”也值得讨论。AAD是抗生素应用不当引发的，采用抗生素进行抗艰难梭菌治疗实属无奈。为此，认真研究国外相关指南(包括其循证依据)，及时总结治疗经验是必要的。

　　根据美国儿科学会发布最新艰难梭状芽孢杆菌感染诊疗指南，为缓解疾病症状，在第一次发病或第一次复发时选择口服甲硝唑，剂量为30mg／(kg·d)，每日4次(每日用药总剂量的上限是2g)，对于重症艰难芽孢梭状芽孢杆菌感染以及二次复发的病例，应选择口服万古霉素，剂量为40mg／(kg·d)，每日4次(每日总剂量上限为2g)。对于危重患儿及免疫缺陷患儿不建议使用益生菌治疗。其他(粪菌移植、免疫治疗等)目前指南还未见明确结论。成人规范的艰难梭菌感染诊治策略更新也值得关注。轻中度感染患者，仍推荐甲硝唑为首选用药；重度感染患者，首选万古霉素。但疗程均建议10d，而不是2010年版的10～14d。因为既往所有随机对照研究中，无论是万古霉素还是甲硝唑，疗程均为10d。并没有证据证明，轻中度感染延长抗菌治疗疗程后疗效更佳。如果甲硝唑治疗5～7d后无效应，立即改用标准治疗剂量的万古霉素。以往的指南均未提及，治疗过程中何时进行疗效评价，或什么时候停甲硝唑改为万古霉素治疗。成人规范的艰难梭菌感染诊治策略更新说明，即便有指南遵循，仍然不可机械地照搬照抄，要结合患儿具体情况个体化治疗。