艾森曼格综合征治疗进展！

　　艾森曼格综合征治疗进展！

　　艾森曼格综合征(Eisenmengersyndrome，Es)是指在各种先天性心血管畸形中，由于血液通过心内或心外异常通道产生左向右分流，并使肺动脉压力增高；当肺动脉压达到或超过体循环压力时，就产生双向或反向分流的一种病理生理综合征。各种分流性先天性心脏病如房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭等均有可能发展为Es。

　　自从1897年维克多·艾森曼格报道了第1例室间隔缺损合并ES的病例以来，对此症的认识经历了一个逐渐发展的过程。尽管目前对Es病理生理的理解已有很大进步，但仍无有效治疗措施可阻断病程进展。由于在发生ES后，就失去手术矫治的最佳时机，Es一直被列为心脏外科矫治手术的禁忌证。唯一的选择是肺移植或者心肺联合移植，但又因为供体严重不足，而难以在临床广泛开展，故ES成为难以治愈的顽疾。近年来随着肺动脉高压靶向治疗药物在临床应用，为ES患者带来了新的希望。

　　一、ES的传统治疗

　　ES的传统治疗包括吸氧、地高辛、利尿剂和／或抗凝剂。吸氧可缓解患者的低氧血症症状，但不能降低患者肺动脉压力；强心利尿可以改善患者心脏功能，降低心脏负荷作用，但不能从根本上改善症状和阻止疾病进程。ES患者是否应进行抗凝治疗还存在争议，虽然建议常规使用以防止肺小血管栓塞，但也仍有担心其加重出血倾向，口服华法林治疗仅用于有明确肺动脉栓塞且无咯血或症状轻微者。上述传统治疗虽然可以暂时缓解临床症状，但无法从根本上逆转疾病的进程。

　　二、ES靶向药物治疗

　　尽管有肺血管梗阻存在的证据，但临床仍常可观察到Es患者对靶向药物治疗的有效反应。近年来有大量关于临床应用靶向药物治疗ES的报道，主要药物包括，内皮素受体拮抗剂(如波生坦，Bosentan)、磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非，sildenafil)和前列环素类药物(如伊洛前列素)等。

　　1．内皮素受体拮抗剂

　　波生坦是一种内皮素双重受体拮抗剂，可减轻肺小动脉平滑肌收缩，降低肺血管阻力。多项开放性非随机对照研究均表明，波生坦能改善成人Es患者的运动耐量和血流动力学。远期效果跟踪研究中发现，波生坦改善ES患者运动耐量、心功能分级等方面的效应在2年或更长时间的药物治疗后仍持续存在，且未出现安全性和耐受问题。多数国家的肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，PAH)治疗指南或专家共识多推荐波生坦作为治疗心功能分级Ⅲ级Es患者的一线治疗药物。

　　另一种内皮素受体拮抗剂西他生坦(sitaxsentan)在临床应用中因出现严重的肝脏损伤而在2010年12月主动退市，不再生产。

　　2．5型磷酸二酯酶抑制剂

　　西地那非是一种高选择性的5型磷酸二酯酶抑制剂，可通过增加cGMP浓度而增加一氧化氮效应，从而达到血管舒张作用；同时还具有抗肺血管平滑肌细胞增殖效应。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，应用西地那非治疗包括Es在内的肺动脉高压患者，6周后6min步行距离增加，肺动脉收缩压降低，心功能也得到显著改善，且对血压无明显影响。但目前尚无关于西地那非单独应用于Es治疗的长期随访报道。

　　在另一项研究中，一种新型的5型磷酸二酯酶抑制剂，他达拉非(Tadalafil)用于16例有症状Es患者的治疗，显示在用药后即刻，患者就有肺血管阻力下降和氧饱和度增加，12周后6min步行距离增加，心功能分级有所改善，也未出现体循环低血压等不良反应。

　　3．前列环素及其类似物

　　依前列醇(Epoprosten01)又称为前列环素，是第一个被FDA批准用于PAH治疗的前列环素类药物，对肺血管平滑肌有舒张作用，并可抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖，兼有修复损伤血管内皮，抑制血小板聚集的作用。可经静脉滴注或吸入治疗，均能有效降低肺动脉和右室压力，改善肺动脉高压症状，增加运动耐量，提高生存率。Rosenzweig等用前列环素长期静脉注射治疗经常规方法治疗无效的20例合并肺动脉高压的先天性心脏病患者后，患者生活质量和血流动力学明显改善，其中8例原本肺移植禁忌的患者因接受前列环素治疗后临床症状和血流动力学明显改善而重新获得了外科手术的机会。Femandes等应用前列环素治疗8例进行性加重的ES患者，治疗3个月后心功能改善1级者3例，2级者5例，所有患者均有6min步行距离增加，肺血管阻力降低。不过，由于前列环素半衰期短，需持续的静脉注射给药，产生严重的不良反应和治疗相关风险，限制了其临床应用。

　　前列环素类似物伊洛前列素(iloprost)，由于其可静脉滴注或吸入给药，对肺血管的选择性作用强，体循环不良反应小等优点，使其成为依前列醇的替代药物用于Es治疗。伊洛前列素有助于改善Es患者的心功能分级、运动耐量及血氧分压，用药安全有效。然而伊洛前列素需要频繁，6～7次／d的雾化吸入，使其用药依从性较低。短期的开放性试验和观察性研究提示，静脉用伊洛前列素可以改善肺动脉高压患者的运动耐量和肺血流动力学，但长期的血流动力学改善并不明显且总体存活率极低，目前只有新西兰批准其用于肺动脉高压治疗，德国和其他一些欧洲国家作为未被临床试验认可的药物使用，其静脉剂型目前还没有获准进入国内。

　　在一项多中心随机化研究中，应用皮下注射前列环素类似物曲罗尼尔(Treprostinil)治疗包括Es患者在内的109例肺动脉高压患者，ES患者组与IPAH患者运动耐量的增加无显著差别，且6min步行距离初始水平越低患者运动耐量的增加越大。Thomas等报道了包括长期静脉和皮下应用曲罗尼尔治疗8例成人先天性心脏病相关性肺高压重症患者，1年后患者平均肺动脉压、肺动脉氧饱和度与治疗前相比都有显著改善，且不良反应少、安全性高。近年来还有随机对照试验报道单一曲罗尼尔口服应用于肺动脉高压患者也显示了良好的有效性和安全性。FDA于2009年批准曲罗尼尔吸入剂型应用于肺动脉高压患者，2013年12月批准曲罗尼尔缓释口服片剂用于治疗肺动脉高压以提高其运动耐量。

　　三、靶向药物联合治疗

　　1．靶向药物联合

　　恰当的联合用药可增加疗效，减少药物用量和减轻不良反应，尤其推荐用于单一药物治疗反应不足或出现临床恶化的患者。研究报道l例68岁女性伴房间隔缺损的ES患者，心功能Ⅳ级，吸入伊洛前列素2周后反应不理想，加用西地那非口服治疗；至第6周时，心功能分级改善为Ⅱ级，肺动脉收缩压降低，6min步行距离增加；继续联合治疗并随访2年，期间心功能稳定在Ⅱ级。而在8例心功能Ⅳ级的重度肺动脉高压患者中观察到，以伊洛前列素吸入联合西地那非口服，替代静脉注射依前列醇治疗2年后，患者的运动耐量和心功能改善的作用更加快速和持久，并避免了4例患者的肺移植。在一项单中心研究中，32例口服波生坦单药治疗无效的先天陆心脏病相关性肺高压患者(28例合并Es)，在应用波生坦基础上联合应用西地那非继续治疗6个月后，临床症状均明显减轻，运动后血氧分压、运动耐量和血流动力学显著改善，并显示了良好的安全性和耐受性。但也有不同的结论，在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，21例Es患者应用波生坦联合西地那非治疗12周后，患儿的静息氧饱和度显著提高，但6min步行距离与安慰剂组相比无明显增加。另一项研究中，4例重度肺动脉高压患者(其中两例为Es)采用前列环素联合他达拉非治疗3个月后，虽然临床症状改善，6min步行距离增加，3例患者心功能由Ⅳ级降为Ⅲ级，但超声心动图提示肺动脉压无显著下降。

　　分析上述研究结论不同的原因，可能是由于临床选择靶向药物联合治疗时患者心功能等级不同而引起，上述联合治疗效果不佳患者的心功能多Ⅳ级，且都对单种药物治疗效果欠佳，提示这些患者的肺血管病变可能已经达到不可逆的病理程度，这对临床医师选择靶向药物联合治疗时机提出了挑战。

　　2.靶向药物联合手术治疗

　　（1）靶向药物联合介入手术治疗有报道称1例63岁动脉导管未闭合并双向分流的重度肺动脉高压患者，右室肥大伴三尖瓣重度反流，肺动脉增宽，心功能Ⅲ级；经右心导管检查平均肺动脉压为65mmHg，口服波生坦联合利尿剂治疗3个月后复查平均肺动脉压降为55mmHg；行介入封堵动脉导管后mPAP再降为42mmHg；术后继续波生坦口服治疗，3个月后再次复查mPAP为35mmHg；介入封堵后8个月，心功能稳定在I级，6min步行距离由280m增加至620m，心脏超声提示右室功能良好，三尖瓣仅极微量反流。应用靶向药物后ES患者肺动脉压力和临床症状好转，重新获得介入治疗机会，但这些成功的个案是特例还是具有普遍的指导意义，尚有待于进一步的验证。

　　（2）靶向药物联合外科手术治疗有报道l例房间隔缺损合并重度肺高压患者，其肺体循环血流量比＜1.5，一般认为其肺血管改变已不可逆，属于手术修补房间隔缺损的禁忌；由于其呼吸困难、胸痛等症状严重，曾2次被要求考虑肺移植手术；后经静脉持续应用依前列醇4年，肺动脉压显著下降，从而经手术修补房间隔缺损，术后继续以依前列醇治疗6个月，症状好转患者自行停药，术后8年随访心功能由治疗前的Ⅲ级下降并稳定在Ⅱ级。由于Es患者被认为其肺血管已发生不可逆的梗阻性病变，因而素来被列为无法手术的代名词，所以靶向药物联合外科手术治疗Es患者目前多只为个例报道，缺少大样本的病例对照研究。

　　此外，还有报道1例需立即行肺移植手术，心功能Ⅳ级的重度PAH患者，在吸入伊洛前列素并联合口服西地那非治疗后，延缓了6．8年后才接受移植手术。其他类似的报道也提示，对Es晚期等待移植治疗的患者，应用靶向药物可以延缓其接受移植治疗的时间，为患者等待合适供体的出现提供机会。

　　四、移植手术

　　对于晚期Es患者，肺移植或心肺移植也许是最后的选择，但合适供体的缺乏、能够开展移植的治疗中心少、术后并发症多等原因限制了其在临床的广泛应用。近年来对更多的术前已合并严重右心衰的阻塞性肺血管疾病患者行单侧或双侧肺移植术。对有严重右心衰但左心功能尚可者，首选方法为肺移植联合先天性心脏缺损修补术。回顾性分析发现行心肺联合移植术的生存率高于行肺移植术。尽管存在大量风险因素，手术过程难度也较大，但对终末阶段靶向药物治疗无效的Es患者来说，移植是唯一的希望。

　　尽管有证据显示，靶向药物能降低肺动脉压力和肺血管阻力、改善ES患者运动耐量、心功能分级，提高Es患者的生活质量和生存率，但仍存在两大亟待解决的问题。首先是国内外没有形成统一的ES诊断标准，各医疗机构对Es的判断存在有争议，这给Es治疗效果的评估等带来挑战；其次是目前得到的许多数据多数来源于小规模、单中心研究，缺少大规模的多中心、对照研究，这使许多研究结果的可信度和说服力大打折扣，因此亟需更多高质量的多中心、随机化、对照试验，为Es的治疗寻找更多有力的依据。