遗传性代谢病在血液系统的异常表现（上）！

　　遗传性代谢病在血液系统的异常表现（上）！

　　遗传性代谢病(inheritedmetabolicdiseases，IMD)是由遗传基因缺陷引起的生化代谢异常性疾病，包括酶的生物合成及受体缺陷、细胞膜功能异常等，使底物及其衍生物在体内蓄积，而产物缺乏，从而引起一系列的代谢紊乱的临床症状。多数IMD伴有神经系统异常，其他常见临床症候有代谢性酸中毒、酮症、严重呕吐、肝脏肿大或肝功能不全、特殊气味、容貌异常，还有血液系统的异常。研究显示，在确诊的先天性IMD患者中约有38.7%有血液系统异常，其中22.6%的患者以血液系统异常为首发症状，因此有必要研究IMD的血液系统异常，以提高对IMD的早期诊断。IMD血液系统的异常主要表现在血细胞形态、血细胞计数、骨髓等的异常，通常可发现血细胞减少、肝脾肿大、巨噬细胞活化综合征等，见表1。异常可以归纳为5大类的疾病：溶酶体病、维生素代谢障碍、氨基酸及有机酸代谢障碍和其他类疾病。

　　溶酶体病

　　溶酶体内有许多酸性水解酶，可特异性地分解多糖、黏多糖、脂类、磷酸酯、蛋白等物质，当某些酶发生缺陷时，其作用底物不能被分解而堆积于体内（特别是神经系统组织内），干扰生理功能，引起溶酶体贮积症(lysosomalstoragedisease，LSD)。溶酶体病患者常伴溶血性贫血、全血细胞减少症、血小板减少症、非特异性巨噬细胞活化综合征等血液异常。戈谢病(Gaucherdisease)和尼曼-匹克病（Niemann-Pickdisease)是这类疾病病中最常见的。

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　　戈谢病

　　戈谢病为常染色体隐性遗传病，主要累及单核巨噬系统，依据神经系统表现分为3型：Ⅰ型无神经系统症状，占85%，好发于成人；ⅡⅢ型都有神经系统异常，婴幼儿多见。戈谢病的诊断金标准为外周白细胞或培养的皮肤成纤维细胞的葡糖脑苷酯酶缺乏。骨髓穿刺活检可发现戈谢细胞，经普鲁士蓝铁染色后细胞内可见弥漫铁，有助于鉴别含伪戈谢组织细胞的慢性骨髓增殖性疾病，如慢性粒细胞白血病脊髓造影可显示大量被称为“左”匹配的组织细胞，其细胞质有呈灰蓝色横纹肌纤维状包裹曲线，外观似“洋葱皮”，多见于Ⅱ型。

　　研究发现，戈谢病的首发症状为脾大或血小板减少，分别为37.6%和26.3%。脾肿大者常伴有腹胀、疼痛、饱胀，而血小板减少的程度轻到中度，除了与脾脏功能亢进及戈谢细胞骨髓浸润相关外，免疫功能异常也可导致血小板破坏增多，同时因凝血因子缺乏、血小板活化黏附功能减弱、纤维溶解亢进，患者易出现凝血功能障碍。56%的戈谢病患者还伴有贫血，脾脏功能亢进是主因，铁代谢异常、维生素B12缺乏、细胞膜和免疫功能异常也是造成贫血的重要原因。

　　戈谢病患者易并发肿瘤，其发病率是非戈谢病患者2.5倍，而血液肿瘤可达到12.7倍，主要是B细胞及浆细胞肿瘤，其中多发性骨髓瘤最常见，且集中在年龄大、脾切除的患者中，同时患者还伴有丙种球蛋白病，如多克隆丙种球蛋白病与未定性单克隆丙种球蛋白病(Monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS)，而丙种球蛋白病(特别MGUS)可进展为多发性骨髓瘤和B细胞性非霍奇金淋巴瘤。戈谢病恶变的机制目前还不清楚，但相关研究显示可能与脾切除、免疫失调、内质网应激、遗传修饰、铁代谢异常和胰岛素抵抗相关。目前戈谢病的治疗主要为酶替代疗法、底物还原法和脾脏切除，酶替代疗法能减小脾脏的体积同时能有效纠正细胞减少症。

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　　尼曼-匹克病

　　尼曼-匹克病属于先天性糖脂代谢异常病，目前发现有6种亚型：A型为急性神经型，B型为内脏型，C型为慢性神经型，D型为Nova-scotia型，E型为成人型，F型为海蓝组织细胞增生症。泡沬细胞及内脏肿大是不同类型的普遍临床表现，泡沬细胞胞浆丰富，充满圆滴状透明小泡，过碘酸希夫反应弱阳性，且随着年龄增长而增多，最终病变可延伸到内脏组织中，如肝脏、脾脏，出现肝脾肿大，A型患者脾脏可肿大到正常的10倍，而肝脏可达正常的1.5-2倍，同时在外周血中可见淋巴细胞和单核细胞空泡化。相关研究还发现NPC1基因突变可导致巨核细胞生成障碍，血小板聚集功能减弱及贫血，也有尼曼-匹克病患者伴发噬血性淋巴组织细胞增生症的报导。目前尼曼-匹克病主要釆用抗氧化治疗、脾脏切除术治疗，也有行胚胎干细胞移植。

　　维生素代谢障碍

　　维生素是体内许多生化反应的辅酶。其中维生素B12和叶酸代谢异常可影响核酸合成，使细胞分裂速度降低，体积变大，产生低色素巨幼红细胞贫血。

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　　维生素B12代谢障碍

　　维生素B12又称钴胺素，甲钴胺素和腺苷钴胺素是其活性型，钴胺素代谢异常包含吸收（内因子缺乏及ImerslundGrasbeck综合征）、转运(转钴胺素蛋白缺乏)及细胞内利用障碍(cblA~cblG亚型)。cblA、cblB亚型为线粒体腺苷钴胺素合成障碍导致单纯甲基丙二酸血症，cblE、cblG亚型为胞浆甲钴胺素合成障碍导致单纯同型半胱氨酸血症，而cblC、cblD和cblF亚型同时干扰甲钴胺素和腺苷钴胺素合成，从而导致甲基丙二酸血症及同型半胱氨酸血症。cblC是所有亚型中最常见的类型，患者除出现巨幼红细胞贫血，还可有非典型溶血性尿毒症综合征。首发症状常为生长迟缓、拒食、嗜睡、神经系统异常及血液系统紊乱，后期出现典型的微血管病性溶血、血小板减少和肾功能衰竭，同时患儿可能还有肾脏并发症，如血栓性微血管病，病死率高。有研究报道在7例cblC患儿中6例死亡(其中5例在生后6个月内死亡)。同时也有患者出现噬血性淋巴组织细胞增生症。羟钴胺素对大部分不同类型的患者的治疗都有效，但少部分患者仍需辅以叶酸、甜菜碱及左旋肉碱等治疗。

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　　叶酸的代谢障碍

　　叶酸的代谢异常包括遗传性吸收障碍(hereditaryfolatemal-absorptio，HFM)、四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR)缺乏、谷氨酸亚胺甲基转移酶环脱氨酶(formiminotransferase-cyclodeaminase，FTCD)缺乏甲硫氨酸合成酶缺乏（见维生素B12代谢异常的cblC-G类型）。HFM患儿发病集中于2~6月龄婴儿，有巨幼红细胞贫血、黏膜炎、腹泻、生长迟缓、反复感染和神经功能障碍。MTHFR缺乏患者有高同型半胱氨酸血症及同型胱氨酸尿症，但无巨幼红细胞贫血，主要表现为神经和血管并发症，包括发育迟缓、智力低下、癫痼发作、运动、步态异常和血栓形成。FTCD缺乏患者极罕见，主要表现为神经系统异常。不同类型患儿在婴儿期大部分都可得到诊断，而早期诊断对疾病预后至关重要，研究发现生后即口服甜菜碱进行治疗的患儿预后最好，甜菜碱用量为150mg/(kg.d)，其他的治疗包括补充叶酸，左旋肉碱及维生素B12等。