耐药性癫痫的药物治疗进展

据最近的一项研究表明，全球约有7000万人口患有癫痫，每年约有240万人被诊断为癫痫，而其中约有90％在发展中国家。中国作为世界上最大的发展中国家，约有900万癫痫患者。根据国际抗癫痫联盟(ILAE)的最新定义：经过两种或两种以上的、患者耐受的、根据患者发作情况正确选择的抗癫痫治疗方案失败(无论单药或多种药物联合治疗)，即为耐药性癫痫，在众多癫痫患者之中，约有25％的患者发展成为耐药性癫痫。耐药性癫痫治疗困难、发作频繁且易发生癫痫持续状态，为患者及其家庭带来沉重的经济负担。同时，其高致死率及致残率也严重降低患者的社交及生活品质。本文主要对耐药性癫痫的治疗进展作一综述。

1.药物治疗

单种药物治疗被认为是治疗癫痫的金标准，然而随着越来越多的新作用机制及互相作用较少的药物问世，越来越多的研究投向耐药性癫痫联合治疗的领域。药物的联合使用完全可能出现药物作用互相拮抗造成疗效减低，或随着疗效的增加而出现更大的副作用。只有当两种或多种药物联合时，提供了比单独使用标准计量的某种药物更好的疗效，且不会带来比单种药物治疗更大的副作用时，我们才会认为这种联合方案是有益的，同时也需考虑到药物负荷剂量、经济成本和远期毒副作用的问题。一些可能有益或不推荐的抗癫痫药物组合见表1。

2.手术治疗

目前，约有5％的患者可以通过手术治疗耐药性癫痫，一旦确诊为耐药性癫痫，应尽早评估是否能进行手术治疗，目前常用术式及适应类型如下。病灶切除术：①颞叶癫痫及海马硬化性癫痫：可选择前颞叶切除术和选择性杏仁核海马切除术，约有2／3的患者在手术远期效果优于药物治疗，且研究表明该手术并不会造成神经性心理疾病，越早手术，效果越好；②新皮层单纯局灶性癫痫：该类型患者可直接采用脑皮质切除术切除病灶区域。

如脑部有明确的占位性病变所致结构改变，可通过MRI检查明确病变部位，如确定该病变为癫痫责任病灶，可直接切除病变部位及其癫痫病灶。该术式越来越多地运用于位于大脑皮质非功能区的致痫灶；③半球综合征：主要包括半侧巨脑畸形、斯特奇一韦伯综合征、Rasmussen综合征等。该类患者致痫灶主要弥散于一侧半球，对侧半球功能较健全，约60％～80％的患者在术后可获得较满意的效果。

非切除或失联接手术：①软膜下多重横切术：该手术适用于癫痫灶位于或发作时累及脑的多个重要功能区的患者，常用于Landau—Kleffner综合征。术式原理为切断多处软脑膜下的神经元横向纤维以阻断扩散的同步放电。约有6成的Landau—Kleffner综合征患者术后癫痫无发作，但也有研究指出，目前没有明确的证据显示手术患者在后期神经功能恢复方面优于非手术患者；②胼胝体切断术：胼胝体作为最大的联合纤维，约有2亿纤维在大脑半球间形成致密板，研究发现癫痫可通过该纤维从患侧放电至健侧，因此切断此纤维可减少全身强直痉挛发作、强烈痉挛性发作等，但术后并发症严重，主要表现为急性失连合综合征、裂脑综合征和感觉分离等。

3.伽马刀放射外科治疗

伽马刀可通过施加高剂量的辐射(由放射性钴发出的γ粒子)来破坏小体积的脑组织，且靶区周围组织受照射剂量小，几乎无不良影响。运用立体几何定向，将颅内的致痫灶及病变组织定位为靶点，使用射线进行一次性大剂量的聚焦照射，使之产生局灶性的坏死或功能改变而达到治疗癫痫的目的。目前常用于颞叶内侧癫痫、下丘脑错构瘤和海绵状血管瘤等相关能准确定位致痫灶的癫痫。

4.神经电刺激术

4.1迷走神经刺激术

在耐药性癫痫中，有相当一部分患者因致痫灶无法定位或存在多个致痫灶导致手术效果不佳。近年来研究发现，迷走神经刺激术(VNS)无需精准定位癫痫灶，通过刺激迷走神经即可减少癫痫发作次数，甚至可以完全控制部分患者的癫痫发作，这为无法进行手术的患者带来了新的希望。有研究显示在接受VNS患者平均术后10个月内发作频率下降44．6％，第一年内发作频率下降51％，约4．6％的患者癫痫无发作。研究表明VNS控制癫痫发作的原理可能与迷走神经对机体有免疫调节作用有关，目前尚未明确。

4.2外部三叉神经电刺激术

三叉神经电刺激术(TNS)治疗难治性癫痫的安全性和有效性尚不明确DeGiorgio等的最新研究表明，有40．5％的患者在18周内癫痫发作频率下降50％，且耐受良好，证实了TNS的安全有效性。目前该技术已在欧盟被批准用于9岁儿童及成人作为耐药性癫痫的辅助治疗。

4.3脑深部电刺激术

脑深部电刺激术(DBS)是在大脑特定组织部位植入刺激电极，用特定频率、强度和持续时间的电刺激改变神经组织兴奋性，从而治疗癫痫疾病。刺激主要针对小脑、丘脑、丘脑下核、尾状核和黑质等部位，刺激方式分为开环电刺激与闭环电刺激。同以往开环模式的刺激过程中刺激参数不可更改，无法根据病人脑神经组织状态的实时变化进行治疗，副作用较大相比，新兴的闭环刺激模式能够根据患者脑电信号的实时变化确定刺激是否输出，避免了患者正常状态下遭受刺激，减少副作用。Neurspace公司的RNS神经电刺激系统是目前较为成熟的设备，研究表明在245例接受手术的患者中，16％的患者无癫痫发作，60％的患者发作频率降低50％或更多，84％的患者发作频率降低，极大地改善了患者的生活品质。虽然RNS存在价格昂贵，且需经复杂的开颅手术安装等缺点，但仍然不失为一种未来的研究方向。

5.生酮饮食

生酮饮食是指患者通过进食脂肪／(蛋白质+糖类)重量比一4：1的饮食来控制癫痫发作。其机制是生酮饮食促进合成谷氨酰胺(7一氨基丁酸，前一种抑制性神经递质)，它的结构类似于GABA，引起神经元兴奋性和可塑性改变，产生抗癫痫作用叩2。该疗法尤其适用于儿童，超过半数的癫痫患儿发作频率降低大于50％，且对于Lennox-Gastaut综合患者，生酮饮食会降低肌阵挛和矢张力发作，高达16％的患者在生酮饮食疗法后无癫痫发作。

6.干细胞治疗

神经干细胞移植是目前的研究热点。有学者对神经干细胞移植耐药性癫痫大鼠海马切除术后的替代疗法作出研究，证实了其可行性。DaCosta等对20例颞叶耐药性癫痫海马硬化的志愿患者进行了病灶动脉注射自体骨髓单个核细胞治疗的研究，结果表明术后患者无严重的并发症及临床不良事件，且患者的记忆、认知功能得到一定的改善。期待未来能有更多的大规模、多中心的临床研究。

近年来虽然在对耐药性癫痫的治疗上取得一定的进展，然而耐药性癫痫的病因及发病机制仍未完全阐明。各种新型抗癫痫药物及组合的疗效及安全性还有待进一步研究。期待未来神经生理学、分子药理学的发展，能够进一步明确耐药性癫痫的病因、基因及发病机制等，研发更多优质药物，为耐药性癫痫患者早日带来治愈的希望。