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脑皮质发育不良致痫的神经电生理机制研究进展

2018-03-12 来源:临床神经电生理  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:“局部皮质发育不良”(corticaldysplasia,CD)用来描述大脑的特殊畸形,即通常有增大、不规则的神经元和气球样细胞分布于紊乱的皮质。

一、脑皮质发育不良的概述

哺乳动物大脑皮质的形成是一个复杂、动态的变化过程,包括神经元的形成、增殖、分化、迁移和突触的形成。而人脑皮质的发展更加漫长和复杂。在这个过程中,基因和环境的改变都可以影响皮质的发展。脑皮质发育不良(corticaldysplasia,CD)首次发现是在1867年,Virchow研究了1例44岁的男性患者,发现大脑皮质局部有细胞的聚集和膨胀。他将这种现象称为异位。最有代表性的脑皮质发育不良是儿童癫痫外科手术中常见的局部皮质发育不良,此外还包括小头畸形、多小脑回、脑裂畸形等。

“局部皮质发育不良”(corticaldysplasia,CD)用来描述大脑的特殊畸形,即通常有增大、不规则的神经元和气球样细胞分布于紊乱的皮质。1971年Talor在10例难治性癫痫患者的额、顶、枕、颞的皮质区分出异形神经元和巨大神经元(半数有气球样细胞)。其中异形神经元在1957年就被Crome发现。另外,异形的巨细胞锥体神经元,有时也被称为发育不良的神经元。它通常是畸形、有着异常起源的、异常细胞骨架结构的大细胞,并具有非典型的树突、富含神经纤维细丝。而气球样细胞具有异形的核及大量均质的嗜酸性胞质,但没有增殖潜能。

此外,研究人员根据不同的应用范围和评价方法制定了FCD的分类方法,其中以Palmini分类最为广泛接受。2011年国际癫痫联盟(ILAE)提出FCD新的病理分型。与之前的Palmini分类相比,新的分类方法增加了Ⅲ型。FCDⅢa型是指颞叶层状结构畸形伴随海马硬化;FCDⅢb型表现为神经胶质或神经节的肿瘤周围出现皮质层状结构畸形;FCDⅢc型是指血管畸形周围伴皮质层状结构畸形;FCDⅢd型指皮质层状结构畸形伴出生早期任何后天获得性损害,包括外伤、炎症及缺血性损害等。

二、脑皮质发育不良与癫痫的关系

癫痫发作是FCD主要的症状之一,且常常是难治性癫痫。此外FCD也是儿童难治性癫痫中最常见的原因。FCDⅡ型的患者比Ⅰ型更早表现出临床症状,可能是因为FCDⅡ型通常涉及多脑叶的病变,故在新生儿或儿童的癫痫患者中常见FCDⅡ型。而FCDⅠ型比FCDⅡ型更能表现出精神发育迟滞和行为障碍,且术后转归明显较差,原因可能是FCDⅠ型更难确定病灶范围,很难实现致痫区的完全切除。

此外,对于FCD各病理类型的致痫原因是否存在差别也存在争议。一些研究表明在病变组织(ⅡB型,有气球样细胞)显示出癫痫活动的不同分布。聚集有气球样细胞的亚区显示出少量的癫痫发作,周围皮质区(少量气球样细胞)及病理显示为发育不良(FCDⅠ型或更多的是ⅡA)组织,有明显的癫痫发作。

三、脑皮质发育不良动物癫痫模型上的神经电生理研究

突触及受体功能改变

Zhu等和Zsombok等分别采用全细胞膜片钳技术记录宫内放射大鼠模型和冰冻大鼠小脑回模型的皮质锥体神经元,结果显示自发和微小IPSCs频率降低,自发IPSCs的幅度降低,同时单突触激发的IPSCs幅度也显著降低。而锥体神经元上自发EpSCs是增加的。

Xiang等和Zhou等分别发现宫内放射大鼠模型的皮质γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyricdacid,GABA)能中间神经元上记录的微小和自发Epcsc的频率明显减少,表明中间神经元接受的兴奋性投射减少,进而提示GABA能中间神经元的抑制性投射能力降低。2005年有报道冰冻大鼠小脑回模型的皮质中间神经元和锥体神经元的兴奋性突触数量都是增加的。Zhou等通过同时双细胞膜片钳记录宫内放射性大鼠模型的不同类型神经元(锥体神经元和中间神经元)将这一机制进一步细化。这项研究显示抑制性突触的递质释放水平下降。有趣的是同时发现fast-spiking和parvalbumin阳性中间神经元的电、缝隙连接也受到损伤。

2000年DeFazio等在冰冻大鼠的小脑回模型皮质中发现含NR2B亚基的NMDA(N-methyl-D-asparticacid)受体的功能增强。NMDA受体功能增强是通过谷氨酸转运蛋白的改变来调节,特别是神经胶质细胞上谷氨酸转运蛋白(GLT-1)的减少,这可以导致较大的强直的NMDA电流。Luhmann等应用NMDA阻断剂阻断了细胞内记录和场电位记录活动的传播。Calcagnotto和Baraban观察了在海马异位锥体神经元诱发的谷氨酸调节的兴奋性突触后电流(eEPSCs)和其对外源性谷氨酸的反应。其中NMDA受体介导的eEPSC的振幅增加,AMPA受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacidreceptor)介导的eEPSC没有变化。故推测可能是NMDA受体亚单位功能有变化。Chen等记录了宫内放射大鼠模型的锥体神经元,通过5个(20Hz或50Hz)串刺激来诱发eEPSC的产生,发现其兴奋性突触的释放明显增加,可能归因于突触前代谢型谷氨酸受体GluR2/3的功能下降,导致了突触前内源性钙离子释放增加。

Defazio等在大鼠冰冻模型上的研究显示:当GABA-A受体的a亚单位功能下降时,2/3层锥体神经元的mIPSC的幅度及频率增加,同时对于苯二氮类的亲和性下降。

Calcagnotto等发现宫内注射甲基氧化偶氮甲醇的大鼠结节性异位模型的海马锥体神经元自发和诱发的IPSC的延迟时间增加了200%,然而IPSC的幅度或上升时间没有改变,作者认为可能是GABA再摄取能力下降,从而导致了GABA功能的增加。此发现对皮质发育不良的功能改变提供了不一样的视角。

胶质细胞功能障碍

Bordey等在冰冻模型上使用全细胞膜片钳技术记录了星形胶质细胞,结果显示其K-ir通道表达水平降低,而延迟整流型钾离子(K-dr)通道表达水平提高。此外,这些增殖的星形胶质细胞没有染色耦合(一种证明电突触存在的方法),表明了K+缓冲的功能缺失。

离子通道

Albertson等在冰冻大鼠皮质发育不良模型上的研究显示:第五层的锥体神经元显示超极化的静息膜电位,输入阻抗增加,内向整流型超级化激活电流(Ih电流)减少。Ih电流的降低导致了皮质发育不良单个细胞及整个神经网络兴奋性的增加。Castro等发现海马异位锥体神经元缺乏AKv4.2钾离子通道,导致神经元兴奋性提高,癫痫的阈值降低,可表现出兴奋性放电。实验数据也表明本身的超兴奋性可能通过异位神经元中电压依赖性钾离子通道,而不是电压依赖性钙离子L-,T-,N-,P/Q等激活导致。

四、脑皮质发育不良的癫痫患者的神经电生理研究

与CD动物癫痫模型上的神经电生理研究相比,涉及CD患者的神经电生理机制的研究较少,但在儿童患者中发现了GABA受体介导的自发起搏的突触活动(spontaneouspacemakergamma-aminobutyricacidreceptor-mediatedsynapticactiv机制。下面就脑皮质发育不良的癫痫患者神经电生理机制研究做一概述。

2005年Moddel等观察到,相对于正常组织,发育不良的患者皮质中的场电位活动中高频成分明显增加,且给予NR2B(NMDA受体的亚基)特异性的受体阻断剂后,电活动受到抑制,提示发育不良组织中NR2B可能存在异常。Anderé观察FCD中巨细胞和正常外观的锥体神经元,通过记录NMDA电流显示出FCD组中的巨细胞(锥体神经元)对镁离子的敏感性下降;FCDⅡ型患者(年龄17~39岁)皮质锥体神经元上的sIPSC频率的明显降低,诱发和自发的IPSC的衰退时间常数有着明显的增加,但转运蛋白调节的GABA再摄取功能有着明显的下降,推测可能是机体的代偿作用。Cepeda等发现在(0.2~14岁)药物难治性癫痫的患儿研究中,自发GABA受体电流呈现兴奋性活动。给予外源性GABA后,去极化更明显,显示了GABA在儿童皮质发育不良中起着兴奋作用,这种活动称为自发性节律性GABA受体介导的突触活动,也可称为PGA,其特征表现是节律性的突触活动(5~10Hz),这种活动在正常及不成熟的锥体神经元和同质异形的巨细胞中都有发现。PGA是动作电位依赖性的,受GABA-A受体调节,不受谷氨酸受体拮抗的影响。推测PGA是一种与CD和半侧巨脑综合征(hemimegalencephaly,HME)有关的独特的电生理特征。它可能代表一种异常信号,这种异常信号可能导致出生后畸形的皮质的癫痫发生。这种癫痫通过使锥体神经元同步化来产生,多见于儿童病人。此外Cepeda等发现巨细胞(锥体神经元)膜本身的特征也与兴奋相关,如钾离子电导的减少和钙离子电导的增加。此外,不同类型的FCD机制也不同。如FCDⅡ型中锥体神经元的IPSC的频率和振幅都比Ⅰ型中的大,FCDⅡ型中巨细胞(锥体神经元)的IPSC频率是增加的,且可能起着增加兴奋性的作用。这也可能是FCDⅡ型对苯二氮类不敏感的原因。

综上所述,过去的十余年中已经有不少关于皮质发育不良的相关机制的研究报道,其中以应用动物模型研究为主。因此皮质发育不良动物模型在研究FCD诱发难治性癫痫的机制上起着重要的作用。但是由于动物模型与FCD患者在结构和功能上的改变还是有很大的区别,所以未来对于患者手术切除标本的研究,将会对CD致痫机制进行更深入、精确的研究。此外探索不同类型FCD诱发难治性癫痫的确切神经电生理机制,可为未来临床精准选择治疗方法提供理论指导。

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