一、脑皮质发育不良的概述
哺乳动物大脑皮质的形成是一个复杂、动态的变化过程,包括神经元的形成、增殖、分化、迁移和突触的形成。而人脑皮质的发展更加漫长和复杂。在这个过程中,基因和环境的改变都可以影响皮质的发展。脑皮质发育不良(corticaldysplasia,CD)首次发现是在1867年,Virchow研究了1例44岁的男性患者,发现大脑皮质局部有细胞的聚集和膨胀。他将这种现象称为异位。最有代表性的脑皮质发育不良是儿童癫痫外科手术中常见的局部皮质发育不良,此外还包括小头畸形、多小脑回、脑裂畸形等。
“局部皮质发育不良”(corticaldysplasia,CD)用来描述大脑的特殊畸形,即通常有增大、不规则的神经元和气球样细胞分布于紊乱的皮质。1971年Talor在10例难治性癫痫患者的额、顶、枕、颞的皮质区分出异形神经元和巨大神经元(半数有气球样细胞)。其中异形神经元在1957年就被Crome发现。另外,异形的巨细胞锥体神经元,有时也被称为发育不良的神经元。它通常是畸形、有着异常起源的、异常细胞骨架结构的大细胞,并具有非典型的树突、富含神经纤维细丝。而气球样细胞具有异形的核及大量均质的嗜酸性胞质,但没有增殖潜能。
此外,研究人员根据不同的应用范围和评价方法制定了FCD的分类方法,其中以Palmini分类最为广泛接受。2011年国际癫痫联盟(ILAE)提出FCD新的病理分型。与之前的Palmini分类相比,新的分类方法增加了Ⅲ型。FCDⅢa型是指颞叶层状结构畸形伴随海马硬化;FCDⅢb型表现为神经胶质或神经节的肿瘤周围出现皮质层状结构畸形;FCDⅢc型是指血管畸形周围伴皮质层状结构畸形;FCDⅢd型指皮质层状结构畸形伴出生早期任何后天获得性损害,包括外伤、炎症及缺血性损害等。
二、脑皮质发育不良与癫痫的关系
癫痫发作是FCD主要的症状之一,且常常是难治性癫痫。此外FCD也是儿童难治性癫痫中最常见的原因。FCDⅡ型的患者比Ⅰ型更早表现出临床症状,可能是因为FCDⅡ型通常涉及多脑叶的病变,故在新生儿或儿童的癫痫患者中常见FCDⅡ型。而FCDⅠ型比FCDⅡ型更能表现出精神发育迟滞和行为障碍,且术后转归明显较差,原因可能是FCDⅠ型更难确定病灶范围,很难实现致痫区的完全切除。
此外,对于FCD各病理类型的致痫原因是否存在差别也存在争议。一些研究表明在病变组织(ⅡB型,有气球样细胞)显示出癫痫活动的不同分布。聚集有气球样细胞的亚区显示出少量的癫痫发作,周围皮质区(少量气球样细胞)及病理显示为发育不良(FCDⅠ型或更多的是ⅡA)组织,有明显的癫痫发作。
三、脑皮质发育不良动物癫痫模型上的神经电生理研究
突触及受体功能改变
Zhu等和Zsombok等分别采用全细胞膜片钳技术记录宫内放射大鼠模型和冰冻大鼠小脑回模型的皮质锥体神经元,结果显示自发和微小IPSCs频率降低,自发IPSCs的幅度降低,同时单突触激发的IPSCs幅度也显著降低。而锥体神经元上自发EpSCs是增加的。
Xiang等和Zhou等分别发现宫内放射大鼠模型的皮质γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyricdacid,GABA)能中间神经元上记录的微小和自发Epcsc的频率明显减少,表明中间神经元接受的兴奋性投射减少,进而提示GABA能中间神经元的抑制性投射能力降低。2005年有报道冰冻大鼠小脑回模型的皮质中间神经元和锥体神经元的兴奋性突触数量都是增加的。Zhou等通过同时双细胞膜片钳记录宫内放射性大鼠模型的不同类型神经元(锥体神经元和中间神经元)将这一机制进一步细化。这项研究显示抑制性突触的递质释放水平下降。有趣的是同时发现fast-spiking和parvalbumin阳性中间神经元的电、缝隙连接也受到损伤。
2000年DeFazio等在冰冻大鼠的小脑回模型皮质中发现含NR2B亚基的NMDA(N-methyl-D-asparticacid)受体的功能增强。NMDA受体功能增强是通过谷氨酸转运蛋白的改变来调节,特别是神经胶质细胞上谷氨酸转运蛋白(GLT-1)的减少,这可以导致较大的强直的NMDA电流。Luhmann等应用NMDA阻断剂阻断了细胞内记录和场电位记录活动的传播。Calcagnotto和Baraban观察了在海马异位锥体神经元诱发的谷氨酸调节的兴奋性突触后电流(eEPSCs)和其对外源性谷氨酸的反应。其中NMDA受体介导的eEPSC的振幅增加,AMPA受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacidreceptor)介导的eEPSC没有变化。故推测可能是NMDA受体亚单位功能有变化。Chen等记录了宫内放射大鼠模型的锥体神经元,通过5个(20Hz或50Hz)串刺激来诱发eEPSC的产生,发现其兴奋性突触的释放明显增加,可能归因于突触前代谢型谷氨酸受体GluR2/3的功能下降,导致了突触前内源性钙离子释放增加。
Defazio等在大鼠冰冻模型上的研究显示:当GABA-A受体的a亚单位功能下降时,2/3层锥体神经元的mIPSC的幅度及频率增加,同时对于苯二氮类的亲和性下降。
Calcagnotto等发现宫内注射甲基氧化偶氮甲醇的大鼠结节性异位模型的海马锥体神经元自发和诱发的IPSC的延迟时间增加了200%,然而IPSC的幅度或上升时间没有改变,作者认为可能是GABA再摄取能力下降,从而导致了GABA功能的增加。此发现对皮质发育不良的功能改变提供了不一样的视角。
胶质细胞功能障碍
Bordey等在冰冻模型上使用全细胞膜片钳技术记录了星形胶质细胞,结果显示其K-ir通道表达水平降低,而延迟整流型钾离子(K-dr)通道表达水平提高。此外,这些增殖的星形胶质细胞没有染色耦合(一种证明电突触存在的方法),表明了K+缓冲的功能缺失。
离子通道
Albertson等在冰冻大鼠皮质发育不良模型上的研究显示:第五层的锥体神经元显示超极化的静息膜电位,输入阻抗增加,内向整流型超级化激活电流(Ih电流)减少。Ih电流的降低导致了皮质发育不良单个细胞及整个神经网络兴奋性的增加。Castro等发现海马异位锥体神经元缺乏AKv4.2钾离子通道,导致神经元兴奋性提高,癫痫的阈值降低,可表现出兴奋性放电。实验数据也表明本身的超兴奋性可能通过异位神经元中电压依赖性钾离子通道,而不是电压依赖性钙离子L-,T-,N-,P/Q等激活导致。
四、脑皮质发育不良的癫痫患者的神经电生理研究
与CD动物癫痫模型上的神经电生理研究相比,涉及CD患者的神经电生理机制的研究较少,但在儿童患者中发现了GABA受体介导的自发起搏的突触活动(spontaneouspacemakergamma-aminobutyricacidreceptor-mediatedsynapticactiv机制。下面就脑皮质发育不良的癫痫患者神经电生理机制研究做一概述。
2005年Moddel等观察到,相对于正常组织,发育不良的患者皮质中的场电位活动中高频成分明显增加,且给予NR2B(NMDA受体的亚基)特异性的受体阻断剂后,电活动受到抑制,提示发育不良组织中NR2B可能存在异常。Anderé观察FCD中巨细胞和正常外观的锥体神经元,通过记录NMDA电流显示出FCD组中的巨细胞(锥体神经元)对镁离子的敏感性下降;FCDⅡ型患者(年龄17~39岁)皮质锥体神经元上的sIPSC频率的明显降低,诱发和自发的IPSC的衰退时间常数有着明显的增加,但转运蛋白调节的GABA再摄取功能有着明显的下降,推测可能是机体的代偿作用。Cepeda等发现在(0.2~14岁)药物难治性癫痫的患儿研究中,自发GABA受体电流呈现兴奋性活动。给予外源性GABA后,去极化更明显,显示了GABA在儿童皮质发育不良中起着兴奋作用,这种活动称为自发性节律性GABA受体介导的突触活动,也可称为PGA,其特征表现是节律性的突触活动(5~10Hz),这种活动在正常及不成熟的锥体神经元和同质异形的巨细胞中都有发现。PGA是动作电位依赖性的,受GABA-A受体调节,不受谷氨酸受体拮抗的影响。推测PGA是一种与CD和半侧巨脑综合征(hemimegalencephaly,HME)有关的独特的电生理特征。它可能代表一种异常信号,这种异常信号可能导致出生后畸形的皮质的癫痫发生。这种癫痫通过使锥体神经元同步化来产生,多见于儿童病人。此外Cepeda等发现巨细胞(锥体神经元)膜本身的特征也与兴奋相关,如钾离子电导的减少和钙离子电导的增加。此外,不同类型的FCD机制也不同。如FCDⅡ型中锥体神经元的IPSC的频率和振幅都比Ⅰ型中的大,FCDⅡ型中巨细胞(锥体神经元)的IPSC频率是增加的,且可能起着增加兴奋性的作用。这也可能是FCDⅡ型对苯二氮类不敏感的原因。
综上所述,过去的十余年中已经有不少关于皮质发育不良的相关机制的研究报道,其中以应用动物模型研究为主。因此皮质发育不良动物模型在研究FCD诱发难治性癫痫的机制上起着重要的作用。但是由于动物模型与FCD患者在结构和功能上的改变还是有很大的区别,所以未来对于患者手术切除标本的研究,将会对CD致痫机制进行更深入、精确的研究。此外探索不同类型FCD诱发难治性癫痫的确切神经电生理机制,可为未来临床精准选择治疗方法提供理论指导。
本品用于神经衰弱、子宫发育不良、不孕等症。亦可增强机体免疫力。
健客价: ¥58适应于腰痛、颈肩腕综合征、肩周炎和变形性关节炎。
健客价: ¥163对皮质类固醇治疗有效的非感染性炎症性皮肤病。如脂溢性皮炎、接触性皮炎、异位性皮炎、局限性神经性皮炎、钱币状皮炎和寻常型银屑病。
健客价: ¥22用于内分泌系统疾病,非催乳素依赖性不育症,高泌乳素瘤,肢端肥大症,抑制生理性泌乳,良性乳腺疾病,神经系统疾病等。
健客价: ¥86补肾健脑,养心安神。用于心肾不交所致的失眠、健忘、心悸心烦、神疲乏力、腰膝酸软、头晕耳鸣、少气懒言、脉细或沉无力;神经衰弱见上述症候者。
健客价: ¥41本品用于神经衰弱、子宫发育不良、不孕等症。亦可增强机体免疫力。
健客价: ¥45本品为肾上腺皮质激素类药。用于过敏性皮炎、异位性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、皮肤瘙痒症、银屑病、神经性皮炎等。
健客价: ¥2.9适用于对皮质类胆固醇药物敏感的皮肤炎性疾病 (如接触性皮炎、湿疹及神经性皮炎等伴发细菌或真菌感染)。
健客价: ¥14适用于对皮质类固醇治疗有效的各种皮肤病,如接触性皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、银屑病、扁平苔藓、单纯性苔藓、汗疱症等引起的皮肤炎症和皮肤瘙痒的治疗。
健客价: ¥27适用于慢性湿疹、银屑病、扁平苔藓、盘状红斑狼疮、神经性皮炎、掌跖脓疱病等皮质类固醇外用治疗有效的皮肤病。
健客价: ¥4.5适用于慢性湿疹、银屑病、扁平苔藓、盘状红斑狼疮、神经性皮炎、掌跖脓疱病等皮质类固醇外用治疗有效的皮肤病。
健客价: ¥2补肾壮阳,益精固涩。用于阳痿、早泄、滑精、遗尿及神经衰弱。
健客价: ¥105用于缓解变态反应性疾病的过敏症状,如:变应性鼻炎(包括眼睛的过敏症状)、荨麻疹、血管神经性水肿、接触性皮炎、虫咬性皮炎等皮肤粘膜的过敏性疾病;用于减轻感冒时的过敏症状。
健客价: ¥51.由于锌缺乏症引起的儿童厌食、异食癖、生长发育不良及成人锌缺乏症。 2.寻常型痤疮。 3.口腔、胃、十二指肠及其他部位的溃疡症。可用于促进刀口、创伤、烧伤的愈合。
健客价: ¥32用于赖氨酸缺乏引起的食欲缺乏及生长发育不良等。
健客价: ¥19用于赖氨酸缺乏引起的食欲缺乏及生长发育不良等。
健客价: ¥28与孕激素联合使用建立人工月经周期中用于补充主要与自然或人工绝经相关的雌激素缺乏:血管舒缩性疾病(潮热),生殖泌尿道营养性疾病(外阴阴道萎缩,性交困难,尿失禁)以及精神性疾病(睡眠障碍,衰弱)。
健客价: ¥28用于已并发有三氯生敏感细菌继发感染,而皮质类固醇又有疗效的各种类型和各个部位的炎性皮肤病,例如脂溢性皮炎、接触性皮炎、异位性皮炎、局限性神经性皮炎、钱币状湿疹、皮肤擦烂及皮肤霉菌病,都是以急性炎症为主要特征者。
健客价: ¥32用于已并发有三氯生敏感细菌继发感染,而皮质类固醇又有疗效的各种类型和各个部位的炎性皮肤病,例如脂溢性皮炎、接触性皮炎、异位性皮炎、局限性神经性皮炎、钱币状湿疹、皮肤擦烂及皮肤霉菌病,都是以急性炎症为主要特征者。
健客价: ¥32轻、中度抑郁和焦虑。 神经衰弱、心因性抑郁,抑郁性神经官能症,隐匿性抑郁,心身疾病伴焦虑和情感淡漠,更年期抑郁,嗜酒及药瘾者的焦躁不安及抑郁。
健客价: ¥58复方血栓通胶囊:活血化瘀,益气养阴。用于治疗血瘀兼气阴两虚证的视网膜静脉阻塞,症见视力下降或视觉异常,眼底瘀血征象,神疲乏力,咽干,口干等;以及用于血瘀兼气阴两虚的稳定性劳累型心绞痛,症见胸闷痛、心悸、心慌、气短乏力、心烦口干者。 胞磷胆碱钠胶囊:用于治疗颅脑损伤或脑血管意外所引起的神经系统的后遗症。
健客价: ¥668硫辛酸胶囊:治疗糖尿病多发性周围神经病变。 磷酸西格列汀片:单药治疗 本品配合饮食控制和运动,用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。 与二甲双胍联用 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用,在饮食和运动基础上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品单药或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为100 mg,每日一次。本品可与或不与食物同服。 肾功能不全的患者 轻度肾功能不全患者
健客价: ¥7481.急慢性脑血管病、脑外伤、各种中毒性脑病等各种原因引起的脑神经功能障碍及记忆力减退。 2.先天性脑发育不全,儿童智能发育迟缓,老年性痴呆。 3.中枢神经系统感染,病毒性脑膜炎,化脓性脑膜炎,精神病。
健客价: ¥25成人: 适用于各种皮质激素可缓解的炎症性和瘙痒性皮肤病,如:湿疹包括特异性湿疹和盘状湿疹 ;结节性痒疹 ;银屑病(泛发斑块型除外) ;神经性皮肤病包括单纯性苔藓 ;扁平苔藓 ;脂溢性皮炎 ;接触性过敏 ;盘形红斑狼疮 ;泛发性红斑全身类固醇激素治疗的辅助用药,虫咬皮炎 ;粟疹。 儿童: 低效皮质激素无效的一岁以上(含一岁)儿童在医生的指导下可用本品缓解特异性皮炎引起的炎症和瘙痒。患有皮质激素
健客价: ¥45