距离产生美——丙戊酸钠与奥卡西平的江湖恩怨

抗癫痫药物（AEDs）与肝毒性的关系众所周知，前者可引起血清肝酶从轻度增加到致命性的肝衰竭。丙戊酸钠（VPA）自1996年用于治疗双相障碍以来，已被报道可引起肝酶一过性升高，也有更严重的肝损伤不良反应。奥卡西平（OXC）是一种新型的抗癫痫药物，可用作心境稳定剂，对于肝酶升高的双相患者，奥卡西平常作为丙戊酸钠的替代药物。本文报告的病例，在从丙戊酸钠换为奥卡西平后引起了严重的肝损伤，这提示换药期间的洗脱期是非常必要的。

病例

P先生，46岁，具有分裂性情感障碍、双相障碍、中度智力发育障碍史，因听幻觉和自杀意念就诊。近三年来，他一直服用丙戊酸钠缓释剂1000mg/d、利培酮4mg/d、氟哌啶醇癸酸酯注射液150mg每月一次。他的病史还有明显的甲状腺功能减退，每天服用左旋甲状腺素88lg。无过敏、肝病的个人及家族史，也没有使用对乙酰氨基酚产品、草药、茶或酒精。P先生还补充未更改丙戊酸钠剂量或添加新药物。

常规实验室检查发现轻度转氨酶升高，丙氨酸氨基转移酶（ALT）163U/L（正常10-35U/L），天门冬氨酸氨基转移酶（AST）43U/L（正常8-38U/L）。他体内丙戊酸钠水平为14.9lg/mL（目标范围：80–100lg/mL），具有甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒抗体，酒精、阿司匹林、对乙酰氨基酚和锂盐的血清水平均为阴性。尿液药物筛选也为阴性。其它实验室结果，包括甲状腺功能和血球计数的差异均在正常范围内。鉴于P先生持久的双相症状以及肝功升高，他自愿入院并接受心境稳定剂的治疗。

P先生停用了丙戊酸钠，但仍服用利培酮4mg/d。体格检查无异常，右上腹超声波显示胆石病但没有胆囊炎，鉴于肝功能的模式并不符合阻塞，胃肠病学专家认为，胆结石不能解释实验室指标异常。住院5天后，P先生的肝功能开始正常[ALT103U/L，AST24U/L，碱性磷酸酶（ALP）106U/L]。由于在之前的锂盐测试中，P先生有肌酐升高史(1.5mg/dL)，因此他开始服用奥卡西平300mg，每日两次。每天睡前增加氯硝西泮1mg预防焦虑，普萘洛尔10mg，每日三次，预防静坐不能。

奥卡西平服用四剂后，AST、ALT以及ALP分别达到658、866、200U/L，停用奥卡西平后肝功能在接下来的5天内随之下降。实验室检查排除药物性肝损伤、病毒性肝炎、Wilson氏病、甲状腺疾病和自身免疫性肝炎。每天监测肝功能、凝血功能、基本代谢情况及全血细胞计数。

住院11天后，P先生肝功能改善良好，重新给予奥卡西平300mg，一日两次，第二天增加至早上300mg、临睡前600mg，没有再出现肝功升高症状。维持这个剂量的奥卡西平以及利培酮4mg/d、普萘洛尔10mgtid、劳拉西泮2mg（睡前），P先生症状改善良好，准备第14天出院。

讨论

P先生最初表现为轻度转氨酶升高，在停用丙戊酸钠后改善。4天后开始服用奥卡西平，结果肝功显著升高，停用奥卡西平后肝功能恢复正常。5天后，再次服用奥卡西平，未出现肝酶升高现象。图1描述了P先生肝功异常的时间过程，我们可以看到，奥卡西平相关的肝损伤是之前丙戊酸钠的反应而不是奥卡西平的单独效应。这也可以得到纳兰霍药物不良反应概率的进一步支持。

丙戊酸钠使肝脏对奥卡西平敏感化，这其中的机制可能是抗氧化酶和活性氧族（ROS）的不平衡。一些研究表明，丙戊酸钠能降低抗氧化酶的水平，如谷胱甘肽-S-转移酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶，过氧化氢酶。另一方面，奥卡西平却可以诱导活性氧族。因此，通过这种药效学机制，丙戊酸钠可能会抑制奥卡西平产生的自由基中和所需的抗氧化酶。奥卡西平停药至再次使用的时间间隔使得抗氧化酶再生，防止了后续的肝功能异常。

另一个原因也可能是丙戊酸钠和奥卡西平代谢的相互作用。奥卡西平通过arylketone还原酶迅速代谢为活性产物——10-羟基-奥卡西平（主要通过葡萄苷酸化消除），丙戊酸钠在低剂量时通过B-oxi-dation代谢，高治疗剂量时通过葡萄苷酸化代谢。两个药物的代谢途径都包含了葡萄苷酸化，这其中会有一定的相互作用。

之前研究中，奥卡西平诱导的肝损伤只出现在嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物疹综合征(DRESS)患者身上，本案例显然不符合这些特征。此外，奥卡西平相关的肝酶升高比例不到2%。P先生再次服用奥卡西平后肝功正常，这也提示其之前的肝功能异常也不太可能是奥卡西平单独引起的。

结论

奥卡西平是一种常见的心境稳定剂，当患者对药物（如锂盐或丙戊酸钠）副作用不能耐受时，医生可首先考虑换用奥卡西平。P先生的案例表明，在丙戊酸钠停药后立即使用奥卡西平会导致患者肝损伤，临床医生要给予患者更长的换药缓冲期，或者换用其它无相互作用的药物。