长程视频脑电图联合减停抗癫痫药物在癫痫术前评估中的应用进展

　　癫痫是最常见的神经系统疾病之一，近1/3的患者抗癫痫药物(AEDs)治疗无效，最终发展成为药物难治性癫痫，需考虑进行手术治疗。全面综合的多学科的术前评估是癫痫手术成功的必要前提。癫痫术前评估巾最重要的辅助检查是脑电图(electroencephalography，EEG），尤其是长程视频脑电图监测(long-termvideo—EEGmonitoring，LTM）。

　　国际抗癫痫联盟（theInternationalLeagueAgainstEpilepsy，ILAE)、美国癫痫中心协会和美国临床神经电生理学会对LTM中心的监测设施、专业人员配备和监测的安全性（尤其是癫痫术前评估中减停AEDs）均给出指导性的意见，但是涉及术前评估LTM成功的标准，监测所需要的时间，如何减停AEDs以及可能伴随的不良事件并没有给出具体的答案。本文现围绕非侵入性LTM在成人药物难治性癫痫术前评估中的应用进展综述如下。

　　一、癫痫术前评估中LTM成功的标准

　　术前评估中需要记录多少次痫性发作才是成功的LTM，至今没有一个统一的标准。多数癫痫中心的经验是术前评估LTM至少记录3次痫性发作，或者记录到更多的发作，直到可以获得肯定的结论。Yen等对颞叶癫痫术前评估的研究发现，持续的LTM直到记录到足够次数的痫性发作，得到肯定的结论，平均每位患者需记录到4.8次的复杂部分性发作。一项国际多中心的问卷调查发现，即使对于典型的颞叶内侧癫痫，多数癫痫中心也建议LTM至少应记录3～5次临床发作。

　　因为多灶性癫痫是手术的相对禁忌，术前评估应尽可能明确患者是否有多灶性癫痫。在一项小样本的研究中，18例颞叶癫痫发作问期和发作期的EEG定位不一致情况下，至少记录4次发作才可以明确独立的双侧颞叶癫痫。Struck等尝试应用高级的数学模型来推断LTM究竞需要记录多少次发作才能诊断多灶性癫痫，结果是对于没有多灶性癫痫危险因素的患者，即EEG间期无多部位的痫样放电和神经影像无多个致痫灶，至少需记录3次发作；对于有上述危险因素的患者至少记录5次甚至7—9次才可以有效地识别多灶性的癫痫。这项研究有助于术前评估中判断不同的患者所需记录痫性发作的次数以及是否适合手术治疗。

　　可见，术前评估巾LTM尽可能多的记录患者的临床发作有助于获得最终的诊断和结论。但正如癫痫术前评估的策略巾所阐述的那样，少数患者无需记录到痫性发作，仅依据发作间期脑电图、症状和影像学检查，如解剖一电生理一临床

　　符合，即可以直接手术治疗。如Henning发现60例术前评估的癫痫患者中有2例虽然仅仅各记录到1次临床发作，也认为LTM是成功的。所以，目前被广泛接受的是癫痫术前评估中LTM应记录3次以上的痫性发作，但应遵循个体化的原则，尤其对于可能存在多灶性癫痫的患者，在条件允许下尽可能多的记录患者的临床发作。对癫痫患者术后的疗效的长期随访有助于判断术前评估(包括LTM)是否有效和成功。

　　二、术前评估巾LTM需要的监测时程

　　LTM的适应证包括癫痫的鉴别诊断、癫痫发作的分类和癫痫术前评估。LTM的缺陷在于限制患者的日常活动、影响患者的隐私、增加患者的经济负担，而且LTM占用大量的医疗资源，故合理地利用LTM很重要。而癫痫术前评估中LTM为记录到发作期视频脑电图，需要较长时间的监测。因为成功的术前评估LTM尚无统一的标准，目前一致认为术前评估中LTM应该尽可能多的记录患者的惯常发作，但是需要监测多长时间仍然没有相关的共识。

　　首先我们先关注针对术前评估的相关LTM研究。Swick等比较难治性颞叶癫痫患者(20例)和非颞叶癫痫患者（16例）的LTM结果，颞叶癫痫患者平均需要监测7.4d，而非颞叶癫痫患者平均需要5.6d，2组人均记录到5,5和10.4次临床发作。另外一项颞叶癫痫患者(89例)的术前评估研究中，成功的LTM平均需要6.4d，患者人均记录到4.8次复杂部分性发作。Zhou等研究卡马西平(20例)和丙戊酸(17例)单药治疗的难治性癫痫患者的术前评估，LTM时间包括3d基线水平的监测，然后3d内快速停药，停药后再继续监测3d，连续监测9d，卡马两平组共记录到人均9.4次发作，丙戊酸组共记录到人均3.4次发作。Andersen等对36例患者的42次术前评估LTM进行分析，多数患者先住院3～7d逐渐减停AEDs，然后开始LTM，监测2-5d，减停药后记录到患者人均每日2.65次痫性发作。Henning等对60例难治性癫痫术前评估进行分析，预先3d在普通病房进行较慢速度的减少AEDs用药，然后在LTM中心监测不超过3d，LTM结束后再过渡到普通病房，短期观察后出院；结果有43％的患者记录到3次以上的临床发作，达到评估的目的。Guld等在79例术前评估中LTM平均记录4.3d，人均记录到5.3次痫性发作。上述研究表明成功有效的癫痫术前评估LTM记录时间大约需3-7d。

　　更多的LTM研究不仅限于癫痫术前评估，还包括诊断性的监测。通常术前评估的LTM的监测时间要比诊断性LTM的长。在Friedman和Hirsch的研究中，术前评估的患者比例为25％。所有患者平均监测时间为5d，35％的患者需要监测3d以上，7％的患者监测时间超过1周。另外一项221例患者的研究中。LTM术前评估的比例是56％，这一组患者监测平均需要3.5d。Noe和Drazkowski在研究中纳入149例患者（60％为术前评估的患者，LTM时间为2～18d，平均5.7d。Rizvi等在一项前瞻性的研究中纳入158例患者(术前评估的患者比例不详)，平均LTM时间为4.53d。可见术前评估患者的比例越高，平均LTM记录的时间越长。最新的一项研究试图阐述LTM多长时间是足够的，该研究纳入596例患者，其中术前评估的患者占55.9％，最长临测时间不超过14d：监测成功被定义为记录到患者所有形式的惯常发作，发现延长LTM记录时间（超过4～5d)显著增加心因性非癫痫性发作患者LTM不成功的比率。而这一现象未发生在术前评估的患者中；所以作者推断与心因性非癫痫发作比较，相对延长监测时间对术前评估的患者更有价值。

　　2项国际多巾心的问卷调查也关注了LTM所需的监测时间、在对42个癫痫中心的调查中发现，LTM的时间差别较大，因为癫痫发作的不可预见性，持续数日至数周不等，如果要记录3～5次典型的发作，通常需要1～10d(多数为4～5d

　　的LTM。新近的调查显示：癫痫术前评估LTM平均监测时间为9d。但是并非连续的记录，其中41％的时间无脑电图记录，主要原因是监测前住院减停AEDs，监测结束后重新服用AEDs需留院观察，或夜晚、周末时缺少专业人员。

　　综上所述，癫痫术前评估巾LTM可能至少需要连续记录4～5d，甚至延长至1～2周。理论上，LTM的时间是不可限定的，但从经济学的角度考虑是不现实的。所以在安全、有效监测的前提下，尽可能地减少监测的时间，提高LTM的效率是癫痫专科医师必须要考虑的。

　　三、癫痫术前评估中减停AEDs对LTM的影响

　　癫痫术前评估中为了减少LTM的时间，减停AEDs是最常用且最有效的策略。但是如何在术前评估时减停AEDs，同样无具体的指南。目前专注于术前评估巾减停AEDs的研究较少，具体的方法存在明显的区别，评价有效性和安全性的方法也不同。

　　减停AEDs的方法

　　比较一致的观点是减停AEDs应个体化，需要考虑以下因素：患者癫痫发作频率，是否有全面强直阵挛发作(generalizedtonicclonicseizure，GTCS)或癫痫持续状态(statusepilepticus，SE)病史，正在服用的AEDs的种类。

　　对于AEDs单药治疗的患者，Swick等的方案是如果监测24h后无癫痫发作，AEDs剂量减半；如果24h内仍无发作，冉减少初始剂量的1／4；24h内再无发作，那么停用该药。Zhou等报道3d内快速停用（日均减量1/3）单药治疗的

　　卡马西平和丙戊酸，停药前后各住院监测3d。另外一项研究中，对于单药治疗的患者，如果每周发作超过2次，监测期间AEDs剂量减半；如果发作少于每周2次，那么监测前1d停用该AEDs。对于多种AEDs治疗的患者，Swick等采用与单药减药类似的方案减停，即先减量50％，然后每24小时依次减量25％，但是不停用巴比妥类和苯二氮卓类AEDs。Hui等逐一停用AEDs。监测至3d结束时无痫性发作则停用全部的AEDs。但是如果患者既往有SE发作史，那么停药应该相对较慢。

　　某些研究对于单药和多药治疗的患者采用相同的停药策略。一项快速停药的前瞻性研究中，多数病例(41/50，82％)在LTM的24h内停用全部AEDs：8例患者因为既往有SE发作史或正在服用苯巴比妥。采取缓慢减药的方法（日均减量

　　25％，且苯巴比妥并不完全停药)。Andersen等研究在LTM前住院3～7d，每日AEDs减量30％～50％，然后监测2～5d。Henning等研究AEDs平均每日减少剂量12％，探讨缓慢逐渐减药在术前评估中的有效性。在世界范围内的37个癫痫中心的问卷调查中，对于减停药的速度。82％的受访者倾向于逐渐减停药，其余12％和6％分别选择直接停药和不确定；如果没有特定的停药禁忌，每日减量33％～50％，如果有多种AEDs，应逐一停药。Rose等回顾分析5个癫痫中心的514例LTM患者，对于如何减停AEDs，仅1个中心有具体的减停药方案，另外4个癫痫中心停药仅凭个人经验。Rizvi等前瞻性地采用睡眠剥夺和快速停药的方法进行LTM，评价LTM的有效性和安全性：入院时所有药物剂量减半，24h后全部停用；如患者既往有SE病史，且服用苯巴比妥大剂量的苯二氮卓类药物，先减量1/4，逐渐停用：记录前2个晚上完全的睡眠剥夺；最终全部158例患者中107例患者记录到惯常的人均9.1次痫性发作，其中52例(48.6％)接受癫痫手术治疗：36例患者发作提示为心因性非痫性发作，15例患者未记录到发作。Guld等比较第1个24h快速(≥50％和缓慢(<50％)减药，LTM期间全部和部分停药时LTM的有效性和安全性：79例患者中51％患者快速停药，58％患者全部停药。全部停药的患者监测期间需要药物干预的比例是部分停药患者的3倍，发生继发性GTCS的风险是部分停药患者的2倍：第1个24h快速和缓慢减药的安全性2组间无差异。该研究的结论提示快速停药是安全的。完全停药则增加继发性GTCS的风险。也有相关的研究冈为侧重点不同，未描述术前评估LTM时如何减AEDs。

　　总之，对于有SE发作史的癫痫患者应该避免快速减药，服用巴比妥和苯二氮卓类的患者同样避免快速减药和完全停药，以减少伴随的不良事件的发生。因为缺少病例对照研究，关于癫痫LTM中心减停AEDs的风险险和获益，Ryvlin等认为目前很难提供指南性的建议。

　　LTM时减停AEDs的安全性

　　癫痫患者LTM时减停AEDs的安全性不容忽视，如癫痫丛集性发作、GTCS、SE和其他少见不良事件发生：

　　癫痫丛集性发作:多定义为4h或24h内痫性发作3次以上。在Haut等研究中61.5％患者发生丛集性发作，所有患者中54％采用了快速停药的方法，结果提示AEDs停药的速度与丛集性发作并无相关性。Rose等对5个LTM监测中心169例癫痫患者进行分析（上述患者至少记录到1次复杂部分性发作或继发性GTCS），30例（17.8%）发生4h内的丛集性发作，82例(48.5％)发生24h内的丛集性发作。Noe和Drazkowski在一项研究巾纳入149例患者，35例(23％)患者监测期间发生丛集性发作。Rizvi等的研究中60％的患者发生丛集性发作，予以劳拉西泮干预。Guld等研究中丛集性发作的患者有25例(31.6％)。Hnning等在60例术前评估的患者予以AEDs缓慢减量行LTM，仍然有41％患者中LTM记录中存在丛集性发作。可见在LTM中减停AEDs时癫痫丛集性发作常见，但是其和减停药的速度可能并不显著相关。

　　GTCS:在几项专注于难治性癫痫和术前评估的研究中，减停AEDs行LTM监测时GTCS较为常见，但是新发生的比率比较小。Swick等发现住院期间的继发性GTCS仅

　　与既往GTCS发作史显著相关，与减药与否、减药速度和何种药物均无关。Yen等Bll研究巾51例(57.3％)患者发生GTCS。但是仅8例为新发或过去2年内无GTCS发作。Noe和Drazkowski在149例患者中观察到36例(24.1％)患者出现GTCS，但仅1例是LTM监测期间新发的。Henning等研究中18例f30％)患者发生GTCS，但仅2例为新发生的GTCS。某些AEDs停药后可能致GTCS发生率更高，比如卡马西平停药后比丙戊酸停药后更易出现GTCS，且症状更严重、持续时间更长。Guld等研究中31例(38.3％)患者发生GTCS，但该研究未说明新发生的GTCS的比例。

　　SE:Rose等研究中记录到有发作的169例患者中仅5例发生SE，Noe和Drazkowskit研究中149例患者中仅1例发生SE。另外一项小样本的癫痫术前评估研究中，36例患者中2例患者发生非惊厥性SE，但经AEDs治疗后很快缓解，并继续LTM。Guld研究中痫性发作超过5minn即被定义为SE。所以有79例患者中7例(8.9％)发生SE，这一比例较其他研究高。另外3项术前评估的LTM研究中无SE报道。

　　损伤：癫痫发作伴随的损伤较为常见，多数为轻微的损伤。即使在24h内快速停AEDs的LTM研究中，也仅出现背痛和局部皮肤感染等轻微的不良事件。严重的如合并骨折则鲜有报道。Noe和Drazkowski在记录到的70次GTCS发作中，发现4例(5.7％)脊柱骨折。Hui等报道了1例患者发生了肩关节脱位，但是并非为发。其他一些研究未报道损伤事件发生。

　　发作期心脏窦性停搏：发作期窦性停搏定义为心电图R—R间期>3.0s．且至少是前一个R-R间期的2倍。Noe和Drazkowski报道109例患者中3例在癫痫围发作期发生潜在的严重的心电图异常，经心脏内科会诊后，1例发作期窦性停搏，随后置人心脏起搏器；另外2例中l例为短暂的室性心动过速和1例为急性ST段压低，均自行缓解而未进一步处理。尽管Ryvlin等对国际多中心的LTM病例分析后提示减停AEDs可能增加患者猝死的风险，但是否与发作期窦性停搏有关尚不可知。Schuele等在6825例癫痫患者中发现10例发作期窦性停搏，认为其是局灶性癫痫中非常少见的合并症；经过与血管迷走性窦性停搏(晕厥)比较，发现癫痫发作导致的窦性停搏是因为迷走神经张力短暂升高引起，并非癫痫对心脏的直接作用导致。对于癫痫发作期心脏窦性停搏的患者置人心脏起搏器可能是必要的，如有研究在7例癫痫发作相关的发作期窦性停搏患者中置人心脏起搏器后，患者发生跌倒、骨折和交通事故的几率显著下降。

　　减停AEDs时避免不良事件的措施

　　导致不良事件的发生可能与人院前减停AEDs、监测中心缺少专业人员、缺乏具体的预案指导减停AEDS和SE的发生有关。所以完善的LTM中心应24h配备有经验的护师、脑电图技师和癫痫专科医师非工作时间处于待命状态。除视频脑电图系统以外，常规配备心电和脉氧监测仪。其他细节包括床位应该有加固护栏，备用的安全带，患者离开床位后应该有护士陪同。LTM记录应该当日阅读，及时发现不良事件。监测开始即开放静脉通道，患者癫痫发作频繁或SE时可以立即静脉使用AEDs。有条件的情况下，LTM监测技术人员实时阅读LTM，且LTM仪器具备实时监测癫痫放电和发作的软件。书面的知情同意也是必要的，应告知患者LTM获益和风险，尤其是需要减停AEDs时。

　　综上所述，LTM是药物难治性患者术前评估巾重要的检查方法。多数情况下术前评估LTM可能至少记录3次以上的临床发作。为达到LTM目的，可能至少需要连续记录4～5d，必要时达1～2周。在有限的LTM时间内尽可能多记录患者的痫性发作，减停AEDs是最有效而被广泛应用的方法。减停AEDs应个体化。不良事件常见于癫痫丛集性发作和继发性的GTCS。完善的预防措施是避免严重的不良事件的重要前提。未来的研究方向是在安全的前提下，采用多中心的病例对照或完全随机对照的研究，探讨癫痫术前评估中LTM成功的标准，监测所需的时间，以及如何减停AEDs。随着癫痫手术的广泛开展，对于术前评估中LTM的研究会更加深入，且将有利于相关指南的制定。