恐怖的癫痫猝死

　　癫痫猝死是癫痫患者突然或事前无预期、有或无目击者、非外伤或溺水情况下发生的无法解释的死亡，伴有或者不伴有癫痫发作，需除外癫痫持续状态，尸检无可致死的毒理及解剖因素[1]。最近的研究表明，包括呼吸、心血管、中枢在内的多种机制参与癫痫猝死，但具体机制不明。

　　一、流行病学

　　癫痫猝死是癫痫的致命并发症，占癫痫患者死亡的7.5%～17%[2]。由于癫痫猝死的相关记录和资料不全，流行病学研究人员可能低估癫痫猝死的发生率，实际上该事件在医院和社区中的严重程度也已远远超出人们想象。癫痫患者的死亡率比普通人群高2～3倍，这种过高的死亡率，部分与癫痫潜在的病因有关，部分为癫痫发作本身的后果，而癫痫猝死是癫痫患者死亡的首要原因[3]，然而这并未得到神经科医师及癫痫患者的高度重视。一项对1200名美国及加拿大神经科医师的调查问卷显示，仅6.8%的医师对癫痫患者及家属告知癫痫疾病可能发生猝死[4]。而另一项关于癫痫患者的调查问卷表明仅38.8%的患者听说过癫痫猝死[5]。各家报告癫痫猝死的发病率有所不同，主要是因为患者人群、研究设计及确定癫痫猝死标准的差异所致。社区内癫痫患者癫痫猝死的发生率(0.13～2.70/1000人年)，比其他选择性人群低，如三级癫痫中心患者(1.2～5.9/1000人年)、正在接受药物或者仪器治疗的患者(3.5～6.0/1000人年)、正在接受癫痫手术评估的患者(高达9.3/1000人年)。这样的结果意味着癫痫发作频率低的患者发生癫痫猝死的风险低[6]。

　　二、癫痫猝死的危险因素

　　目前已确认某些危险因素与癫痫猝死相关，如癫痫发作类型、抗癫痫药物(AEDs)、年龄等。未控制的癫痫，特别是全面强直阵挛发作(GTCS)是癫痫猝死高度的相关危险因素。Hesdorffer等[7]关于癫痫猝死的病例对照分析结果也表明：是GTCS频率增加了癫痫猝死危险性。

　　联合应用AEDs治疗的患者较单药治疗的患者癫痫猝死风险更高，虽然多药治疗间接反映为难治性癫痫。到目前为止，在关于癫痫猝死最大的病例对照研究中，Langan等[8]证明没有药物治疗的癫痫患者与应用1种或2种药物治疗者猝死风险比值比为21.7。在美国佛罗里达州、爱荷华州和新泽西州进行的一项开放性队列研究发现，不正规的AEDs治疗的癫痫患者癫痫猝死发生风险与正规治疗的癫痫患者癫痫猝死风险比值比为3.32[9]。因此，是否某些AEDs导致癫痫猝死的风险增加仍然没有定论[10]。

　　与成人相比，儿童癫痫猝死的发生率低，意味着癫痫猝死在儿童不常见[11]。然而，一些研究提示癫痫的发病年龄早也是癫痫猝死的高危因素[12]。Opeskin等[13]报道有认知功能障碍的患者癫痫猝死发生率较高。然而其他报告表明精神发育迟滞和癫痫猝死之间没有相关性[14]。最新研究表明酒精及妊娠均为癫痫猝死危险因素[15,16]。

　　三、癫痫猝死的发病机制

　　虽然癫痫猝死的严重危害逐渐受到关注，但至今仍然不能确切说清造成癫痫猝死的原因。推测可能和呼吸、心脏以及脑的因素有关[17]。

　　1．呼吸系统：

　　大多数癫痫猝死病例均有呼吸困难的报道。从Bateman等[18]最近的数据表明在伴有或者不伴有GTCS的局灶性发作之后，发作性窒息与低通气十分常见，但伴有GTCS时呼吸异常更明显。另一项研究表明杏仁核与延髓呼吸中枢存在网络联系，该通路可能导致呼吸抑制、暂停进而发生癫痫猝死[19]。动物实验研究表明在癫痫发作引起的呼吸暂停中，氧化应激和5－羟色胺可能发挥作用，异常5－羟色胺受体的表达可能与小鼠呼吸暂停及癫痫猝死相关[20]。这也许可以解释为什么5－羟色胺再摄取抑制剂可有效预防这些动物的死亡[21]，但这种治疗是否在人类中起作用，尚需进一步研究证实。此外，PHOX2B现已明确为中央低通气综合征的致病基因，目前已证实该基因亦为癫痫猝死候选基因[22]。Kennedy和Seyal[23]最新研究表明，严重的、未治疗的发作后肺水肿可能与癫痫猝死相关。

　　2．心血管系统：

　　目前大量的研究表明癫痫发作相关的心率和心律异常十分常见[24]。一系列难治性癫痫患者脑电监测中有14%存在潜在的节律或复极异常[25]，有时癫痫发作引起的心律失常先于癫痫发作本身，心脏复极化的异常(如QT间期的延长)与癫痫猝死密切相关，如长QT综合征(LQTS)[26]。超极化激活的环核苷酸控制的离子通道基因家族(HCN)突变引起心脏节律改变也与癫痫猝死相关。HCN与阳离子(钾、钠离子)激活的Ih去极化电流的产生有关，该电流可使窦房结及房室结活化[27]。另一项回顾性分析结果表明，长期心电图监测难治性局灶性癫痫发作，发生心动过缓或者停搏比以前预想的更为普遍，19例患者中有4例严重到足以达到心脏起搏器安置的指征[28]。但心脏起搏器的安置是否可以防止癫痫猝死的发生仍然不确定。

　　3．中枢调节机制：

　　虽然癫痫猝死是呼吸停止以及心脏骤停的结果，但经验表明，一般癫痫发作不至于导致死亡，为什么会出现癫痫猝死呢？事实上癫痫发作时除去呼吸和心跳两个与生命攸关的问题之外，脑是癫痫发作中受损更严重的部位。在癫痫猝死过程中的这些致命性的心肺功能改变，都是在中枢神经系统的影响下出现的。甚至在癫痫猝死之前脑的一些部位已经出现损伤性的变化，如在癫痫猝死患者的外侧杏仁核的中央部神经元缺失、在海马神经元中出现热休克蛋白，都表明患者死亡前已出现神经元损伤。Hartmann等[29]找到了第一个能使心电图的QT间期延长、心跳过缓甚至心脏骤停从而出现癫痫猝死结果的钠通道基因SCN5A，它位于染色体3p24，以前认为它只在心肌组织表达，但通过原位杂交和PCR技术发现在大脑边缘系统如梨状皮质和杏仁核也有其mRNA。按其传导通路顺序，经过岛叶、第10和第11对脑神经核，通过迷走神经，最后抵达心肌引起心脏骤停。边缘系统是大脑各区中放电阈值最低的，而且心肌组织若发生此类钠通道的基因突变可导致钠内流延长、细胞去极化，心电图表现为QT间期延长、心动过速和室颤。

　　从目前的研究得知，癫痫的反复发作是出现癫痫猝死的基础。Terra等[30]发现几乎所有的癫痫猝死患者均属于难治性癫痫，他们每天均有发作的占50%，每周发作2～4次的占41.7%，每月发作1次的占8.3%。颞叶癫痫是临床中最常见的癫痫综合征，而且占难治性癫痫的60%，难治性癫痫正是易发展为癫痫猝死的类型。目前的研究提示颞叶癫痫发作是心脏停搏的一个危险因素[31]，颞叶起源的癫痫患者80%癫痫发作出现早期心率下降。额叶癫痫是仅次于颞叶癫痫的常见的癫痫综合征类型。有研究报道发作时心动过缓及发作时心脏停跳70%源于颞叶，30%源于额叶[32]。无论是额叶癫痫还是颞叶癫痫，都是在发作时迅速扩散，常侵犯到岛叶。由于岛叶解剖结构及生理功能都非常复杂，与岛叶相连的多个皮质区域参与到岛叶起始或扩散到岛叶的局灶性癫痫发作中，所以岛叶癫痫本身发作症状不仅可与颞叶癫痫相类似，而且可能常与其他脑叶癫痫如额叶癫痫相混淆，导致岛叶癫痫症状的多样化并且不典型，并且由于岛叶位置深在，常规脑电图往往无特异所见，或出现其他脑区异常的改变，临床上经常漏诊。近年来随着外科手术的增多，对岛叶癫痫的认识也逐渐清楚，岛叶癫痫的特异性症状如咽喉部紧缩感、濒死感也逐渐受到临床关注，岛叶癫痫导致癫痫猝死也开始被认识。

　　岛叶与边缘系统、杏仁核、基底节以及除枕叶以外的所有脑叶均有纤维联系，因此在功能及放电的传导上，岛叶往往成为传导网络的"节点"。癫痫患者致痫网络中某一部分作为起源灶产生放电后很快引起整个网络的传播，导致各种症状相互重叠。岛叶皮质功能繁多而复杂，参与多个脏器的功能活动，其中参与呼吸、心血管系统的2个重要功能如下：(1)岛叶皮质、杏仁核、海马回有呼吸单位参与醒觉的呼吸调节，来自呼吸道和肺内感受器的迷走神经刺激投射到岛叶皮质。岛叶皮质与包括体温、味觉、疼痛和恶心等内脏刺激有关，涉及呼吸困难等内环境稳定和生存的基本感觉。岛叶皮质接受来自丘脑的神经投射，与下丘脑有密切联系。岛叶皮质在健康人呼吸困难传入过程发挥重要作用，这也是岛叶癫痫发作时出现憋闷、濒死感的原因之一。(2)岛叶皮质是心血管活动的皮质代表区，而且左右侧岛叶对心血管活动有不同影响。用PET测量脑局部血流量作为脑功能的指标，表明心跳慢者(<60次/min)的右岛叶皮质代谢高于正常心跳者(75～100次/min)的代谢，证明岛叶皮质对调节心率有重要作用。功能磁共振影像证明，左岛叶皮质主要与副交感神经效应有关，右岛叶皮质与交感神经活动有关。刺激左岛叶出现心跳过缓、血压降低，刺激右岛叶出现心跳过速、血压升高。岛叶皮质癫痫破坏了心脏的交感－迷走神经活动的协调关系，使心脏处于不稳定状态而有致死危险。由此可推测，岛叶可能是癫痫发作导致癫痫猝死的中枢关键部位。

　　四、癫痫猝死的治疗与预防

　　对于如何降低及预防癫痫猝死的发生目前并无确切的干预措施，因为癫痫发作为癫痫猝死发生的重要危险因素，故控制发作是预防癫痫猝死最为行之有效的办法。此外，加强患者及其家属的宣传教育、保持健康的生活方式、减轻患者心理负担等均能使癫痫猝死风险降低，但其有效性尚需进一步证实[33]。对于临床上出现GTCS或偶发意识丧失的患者，如果颅脑磁共振和脑电图正常或无特异性表现，应进一步行心电图检查以排除先天性LQTS以免误诊。另外发作期心脏停搏是癫痫猝死的潜在因素，对此类患者进行心电图监测并安装起搏器可能预防癫痫猝死的发生。然而安装起搏器是否能有效预防癫痫高危患者猝死仍存在争议。

　　综上，由于癫痫猝死的严重危害性和不可预知性，逐渐成为目前癫痫的研究热点，对癫痫猝死发生机制的探讨，可为临床癫痫患者预警提供理论基础，以利于更好地指导临床工作，减少癫痫患者猝死。