颞叶内侧癫痫发作起始放电特征及手术疗效

　　颞叶内侧癫痫是临床上最常见的药物难治性癫痫，手术效果较好。国外研究发现，颞叶内侧癫痫发作起始常见超同步化放电(hypersynchronous，HYP)和低电压快节律(lowvoltagefast，LVF)两种放电模式，且在发作起始前可出现局部场电位的高频振荡(highfrequencyoscillation，HFO)。通过对红藻氨酸所诱发的颞叶内侧癫痫动物模型进行研究，发现发作起始前存在局部场电位的HFO。目前，国内基于颞叶癫痫患者的临床研究甚少，而其对于指导手术治疗、药物研发等方面具有重要意义。本文回顾性纳入清华大学玉泉医院癫痫中心2014年1月至2015年12月收治的12例颞叶癫痫患者的临床资料，探讨癫痫发作起始的放电特征及治疗情况，现报道如下。

　　临床资料

　　12例患者中，男6例，女6例；年龄10—38岁，平均(23.4±6.7)岁。纳人标准：(1)经过2种或2种以上抗癫痫药物治疗，≥2年，仍不能控制发作；(2)经过完整的术前检查，包括头颅MRI、正电子发射断层显像术(PET)-CT、功能磁共振成像(fMRI)、视频脑电监测等均不能准确定位致痫区；(3)经专家会诊确定电极植入方案，之后行立体定向颅内电极植入术，并证实发作起源于颞叶内侧；(4)术后定期随访；(5)所有患者均签署知情同意书。

　　12例患者术前行头颅MRI和PET-CT检查，MRI多表现为一侧或双侧颞叶高信号，PET-CT多表现为一侧或双侧颞叶局部18F氟脱氧葡萄糖摄取减低。

　　立体定向脑电图(stereoelectroencephalographySEEG)

　　结合患者的病史、临床发作、影像学及头皮脑电图等结果，设计颅内电极的植入方案。采用Leksell立体定向框架(Leksellstereotacticsystem，瑞典)植入电极(8～15个触点，电极触点长2.0mm，间隔1.5mm，直径0.8mm)(图1)。术后进行SEEG监测，记录脑电波发作起始及3次以上惯常发作。脑电发作起始定义为人为观察到脑电波的频率和波幅有显著且突出于背景的变化。

　　癫痫发作起始的放电模式有HYP(放电频率<2Hz)、LVF(放电频率>12Hz)、节律性棘波和多棘波放电。本研究主要根据每位患者发作起始3/4或更多的放电模式进行分组。采用Nihon—Kohden脑电图仪进行高频采样(256导联，采样率2000Hz)，HFO经带通滤波(80～600Hz)后得到，包括涟波(80～200Hz)和快速涟波(200～600Hz)。早期扩散时间为脑电波发作起始从颞叶内侧传导至颞叶内侧以外结构的时间；HFO发作起始时问为每次最早出现HFO距发作起始的时间。

　　手术方法

　　12例患者行颞叶内侧结构切除术。11例患者精准定位致痫区，行选择性海马杏仁核切除术；1例患者(例5)有脑炎病史，PET显示低代谢范围较大，考虑患者由于脑炎引起的损伤范围较大，致痫区可能超出发作起始范围，因此行标准前颞叶切除术。

　　术后随访

　　术后进行疗效随访，依据Engel疗效分级标准评估：I级为发作完全消失或仅有先兆；lI级为发作极少(≤3次／年)；m级为发作>3次／年，但发作减少≥75％；1V级为发作减少<75％。EngelI+Ⅱ级为手术有效，EngelllI+Ⅳ级为手术无效。

　　统计学方法

　　采用SPSS22．0软件进行分析。符合正态分布的计量资料以孑±S表示，偏态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料两组问比较采用Y2检验或Mann—Whitney法检验。P<0.05为差异有统计学意义。

　　结果

　　12例患者均采用SEEG监测，共植入电极139根，平均(11.6±0.7)根；共累及触点1705个，平均(142.1±9.8)个；植入部位涉及额叶、颞叶、顶叶、岛叶及扣带回。共记录60次临床发作，均为非典型性颞叶内侧癫痫症状学表现。其中以HYP起始的7例(图2)，以LVF起始的4例(图3)，以多棘波起始的1例(图4)。因此，根据颅内脑电发作起始模式将患者分为HYP组和LVF组。癫痫发作起始，与HYP组患者比较，LVP组累及触点总数多(分别为23个和28个，P<0.05)，早期扩散时间短[(11.2±2.3)S对比(7.1±1.0)S，P<0.05]，而高频累及触点数占总触点的百分比，HYP组(15/23，65.2％)与LVF组(12/28，42.9％)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。癫痫发作起始前，HYP组与LVF组患者均出现HFO，但对于高频累及触点数和HFO距发作起始时间，两组间的差异无统计学意义(P>0.05)。

　　随访结果

　　12例患者随访12～24个月，平均(14.7±3.5)个月。HYP组患者均无发作，Engel评级为I级，说明手术有效；LVF组中1例患者术后大发作2次、小发作2～3彬月，另1例患者术后大发作1～2次／月，Engel评级为Ⅲ级，其余2例无发作。HYP组患者的术后疗效优于LVF组(X2=4.278，P<0.05)。

　　讨论

　　随着SEEG技术的发展及其在癫痫领域的应用，发现癫痫患者中发作起源于颞叶内侧的占很大比例，这类患者的临床症状、头皮脑电图及神经影像学均不典型，但是应用SEEG可发现其发作起始有异常的神经元放电及空问分布特征。目前，国外的研究显示，颞叶内侧癫痫患者最常见的发作起始模式为HYP和LVF，且通常在早期扩散时HYP会转变成LVF。有关颞叶内侧癫痫动物模型的研究也发现，在HYP和LVF发作起始前存在HFO且这种高频能量值不断升级，与细胞突触重塑相关。因此本研究重点关注颞叶内侧癫痫患者发作起始的放电模式及发作起始前的HFO。

　　癫痫发作起始的放电模式

　　本组12例颞叶内侧癫痫患者中，以HYP发作起始的7例，以LVF发作起始的4例，以多棘波发作起始的1例，这与Avoli等的研究结果一致，说明颞叶内侧癫痫发作起始模式主要为HYP和LVF两种。目前具体机制不清，有研究认为HYP起始的发作模式可能与突触传导的兴旮陛增加、后去极化消失有关，而LVF则与抑制性网络活动增加有关，但这一机制仍存在争议。最新的动物实验研究发现，体内兴奋性神经元活动增加伴随抑制性神经元活动消失是HYP的原因；而

　　LVF则与抑制性神经元的兴奋性相关。本研究发现，HYP组患者发作起始早期扩散的时间较LVF组长。目前，已有的研究发现，以HYP起始的发作模式早期会传至对侧颞叶及额叶结构，而以LVF起始的发作模式则更趋向于向同侧传导，因此，可能是HYP组患者早期扩散慢的原因，但具体机制不清。

　　HFO

　　局部场电位的HFO及其能量变化是癫痫患者发作起始的重要指标。本研究通过带通滤波发现癫痫发作起始存在HFO，但并非每位患者均有，HYP组与LVF组患者累及高频触点数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。目前这一结论已被公认，即发作起始有时伴发HFO。本研究还发现，HYP组和LVF组患者发作起始前均存在显著的HFO，两组累及高频触点数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。此外，本研究中1例以多棘波放电模式起始的患者，并未发现

　　在发作起始前有HFO，可能与样本量小有关，不能排除其没有HFO的可能。因此，提示发作起始前存在HFO，但与发作起始类型无明显相关性。

　　本研究发现HFO分别于发作起始前12.2S(HYP组)和8.8S(LVF组)出现。这一结论提示，可以通过HFO提前预测癫痫发作，同时还可以利用此研发阻断发作的仪器或药物，这也将是治疗癫痫的发展方向。此外，国外应用微电极置人普通电极的前端可以提前记录到更早的发作起始异常放电模式及HFO。Weiss等基于微电极的研究发现，癫痫发作起始前HFO的能量有递增的趋势，微电极较普通颅内电极是否有更高的敏感性，还有待于今后深入的研究。

　　预后分析

　　本研究HYP组患者的术后疗效显著优于LVF组。HYP组术后均达到无发作，而LVF组有2例患者虽然发作明显减少，但术后发作>3次/年。国外基于神经影像学及电生理学的研究指出，HYP发作起始更多累及海马、杏仁核等传统边缘系统结构，病理研究显示主要损害齿状回及海马CA1、CA3区域；而LVF发作起始除累及海马、杏仁核外，还累及内嗅皮层，而该区域与颞极、眶额回、颞叶新皮质有广泛投射纤维，病理显示只累及海马的CA2过渡区域。因此，HYP发作起始较局限，手术疗效较LVF组患者好。但目前关于HYP、LVF发作起始同海马及海马以外结构的关系、具体范围均不清。本研究通过对发作起始累及触点进行总结发现，HYP组累及触点总数较LVF组少(P<0.05)，说明LVF组患者发作起始累及部位更广，与上述观点一致。若该理论成立，则可指导预后，尤其对LVF发作起始的患者是否需要扩大切除范围减少复发有重要的临床价值。本研究缺少海马皮质厚度的相关数据，结合发作起始神经电生理数据、影像学、病理学，探讨发作起始模式及发作网络是下一步的研究工作。

　　综上所述，通过对12例颞叶内侧癫痫患者的回顾性研究，发现起源于颞叶内侧的放电模式比较统一，主要以HYP和LVF两种发作模式起始，且前者预后更好，考虑可能与解剖部位相关，可指导手术和评估预后。同时在两种模式发作起始前后会伴发HFO，但提前出现的HFO是另有更早的发作还是伴随发作起始的一种能量变化还有待进一步研究，但至少这种HFO稳定且持续，给临床发作提供有力的神经电生理依据。