【癫痫篇】（三）抗癫痫药物---苯妥英钠

　　苯妥英钠简介

　　苯妥英钠（phenytoin，PHT）为二苯乙内酰脲的钠盐，作为最常用的抗癫痫药已有半个多世纪的历史。1937年苯妥英钠用于癫痫动物模型并取得成功，1938年开始用于临床，它是第一个根据动物模型研制的抗癫痫药物，可以说是抗癫痫药物的里程碑。PHT可稳定神经元细胞膜，抑制Na+通道及快速灭活Ca2+通道，抑制Ca2+内流及K+外流，抑制异常高频放电，但具有明显的使用依赖性，且血药浓度的治疗剂量和中毒剂量十分接近，临床应用中毒副作用大，不良反应多。治疗过程中应注意严密监测血浓度，及时调整用药剂量，尽量减少不良反应的发生。

　　苯妥英钠的作用机制

　　①癫痫发作是由于大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常，而PHT对大发作的控制主要是由于提高病灶周围正常细胞的兴奋阈值，从而抑制异常高频放电向周围正常脑组织的扩散。膜稳定作用是PHT上述药理作用的基础，电生理和放射性配基-受体结合实验证实，PHT对于Na+通道具有选择性阻断作用，可减少Na+内流并呈现出明显的使用依赖性阻滞，即对高频率异常放电的神经元的Na+通道阻滞作用明显，可抑制其高频反复放电，而对正常神经元的低频放电无明显影响。治疗浓度的PHT能选择性地阻断小鼠大脑皮质神经元和脊髓神经元的持久高频反复放电（SRF），SRF的形成是由于神经处于高度兴奋状态，Na+依赖性动作电位不断形成的结果，其性质与电休克惊厥相似。PHT主要与失活状态的Na+通道结合，阻止Na+内流，这是PHT抗惊厥作用的主要机制。

　　②治疗浓度的PHT能选择性阻断L和N型Ca2+通道，抑制Ca2+内流，也呈现使用依赖性阻滞。较高浓度的PHT钠还能抑制K+外流，使动作电位时程延长。

　　③PHT能通过抑制神经末梢对γ-氨基丁酸（GABA）的摄取，使GABA受体上调，间接增强GABA的作用，使Cl-内流增加，神经细胞膜超极化；PHT通过上述作用和机制抑制异常高频放电的扩散，使癫痫发作停止。

　　苯妥英钠的药代动力学特征

　　PHT体内代谢与其他抗癫痫药物显著不同的是其代谢过程存在限速或饱和的现象，在小剂量时PHT存在代谢呈一级动力学过程，而大剂量、血药浓度较高时则为零级动力学过程，因此，PHT半衰期是随着剂量与血药浓度的变化而发生改变，当剂量增大、血药浓度增高时，其半衰期延长，易出现蓄积中毒。PHT有效血药浓度为10-20mg/L，儿童通常在接近5mg/L时开始起效，一般＜10mg/L时多数患儿治疗有效，超过20mg/L易发生毒性反应，当超过30mg/L时多数患儿出现明显中毒表现。一般认为当血药浓度接近10mg/L时，极易由一级动力学消除转变为零级动力学过程，此时血药浓度的蓄积大于剂量的增加，容易发生中毒。因此强调临床服用PHT时应当进行血药浓度监测，根据测定的结果合理调整剂量，以免发生毒性反应。

　　苯妥英钠的临床应用

　　PHT是治疗大发作和部分性发作的首选药物，适用于治疗全身强直-阵孪性发作、复杂部分性发作（精神运动性发作、颞叶癫痫）、单纯部分性发作（局限性发作）和癫痫持续状态。但对失神发作（小发作）无效，有时甚至使病情恶化。

　　PHT对中枢系统的不良反应在最初的几周内比较明显，故减少其不良反应可增强患者的依从性。此外，还应从小剂量开始开始服用，成人一般200mg/d为起始剂量，缓慢的增加剂量直至发作控制或最大可耐受剂量。治疗过程中患者如果出现头晕、嗜睡、疲劳等，可暂时停止增加剂量或者酌情减少当前的用量，待不良反应消退后再继续增加至目标剂量，癫痫临床诊疗指南中给出的成人维持剂量为250-300mg/d。儿童的起始剂量一般为5mg/(kg·d)，以后逐渐增加至维持剂量4-8mg/(kg·d)，但最大剂量不能超过250mg，每日服药次数以2-3次为宜。

　　由于其血药浓度为10mg/L时可控制癫痫发作，20mg/L时则出现毒性反应，因此其治疗窗十分狭窄，安全范围小，易发生血药浓度过高引起的毒性反应，所以血药浓度的监测十分必要，应在患者服用PHT达到维持剂量及每次调整剂量后进行。通过监测血药浓度，临床医生可根据患者的个体情况，及时调整PHT剂量，进行个体化药物治疗；这不仅可以提高药物治疗效果，也可减少或避免药物的不良反应。

　　药物相互作用

　　PHT对其他药物的作用：

　　PHT的酶诱导作用可减低其他抗癫痫药物如卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、非尔氨酯、苯二氮卓类、噻加宾、唑尼沙胺及奥卡西平，以及口服抗凝剂、口服避孕药、类固醇、氯霉素、茶碱、华法林等的血药浓度，或降低这些药物的疗效。

　　其他药物对PHT的作用：

　　同时服用卡马西平、非尔氨酯、西咪替丁、华法林、氯霉素、异烟肼、舒噻美、氟康唑等可抑制PHT的代谢而增高其血药水平。利福平、抗酸剂、氨己烯酸、丙戊酸等可减低PHT的血药水平，由于丙戊酸对PHT的蛋白结合置换，故其游离浓度不变。

　　不良反应

　　①急性不良反应

　　常见于剂量有关的反应有眼球震颤、共济失调、嗜睡及头痛，多见于血药浓度超过80-100μmol/L（20-25μg/ml），但也可见于较低浓度时；其他与剂量有关的症状有意识模糊、不自主运动（张力障碍、口面运动障碍及舞蹈症），偶见发作加重。

　　②特异反应性不良反应

　　皮疹约见于5%患者，常发生在治疗初始4周，可伴发热、淋巴结肿大及嗜酸性粒细胞增多，罕见严重的剥皮性皮炎。血液方面可见白细胞减低，严重的粒细胞增多症、血小板减少及再生障碍性贫血十分罕见。长期PHT治疗能引起可逆性淋巴结病，病理上类似淋巴瘤。肝中毒少见，发生于用药的六周内，常伴皮疹及发热，1/3患者会致死，这要和用PHT常见的无症状性肝酶升高区别；有时出现类似于系统性红斑狼疮的表现，但可逆。

　　③慢性不良反应

　　长期应用可有记忆力、注意力及智力衰退。容貌改变和牙龈增生、多毛、面部变粗糙及痤疮，因此慎用于儿童及年轻女性。用PHT时因叶酸缺乏引起大红细胞症，约见于50%患者，但明显的巨成红细胞性贫血只见于1%以下。PHT可以起阳痿和性欲减退，可能和游离睾酮浓度的改变有关。高浓度的血清PHT可抑制胰岛素的释放而致高血糖，还可见急性肝性卟啉病发作。

　　苯妥英钠中毒

　　PHT的治疗窗狭窄，常由于患者及其家属擅自加量而引起急性中毒，主要表现为：小脑和前庭系统症状，如眩晕、震颤、视力障碍、及共济失调等；还可出现恶心、呕吐、头痛、精神错乱及昏迷等症状；并能抑制胰岛素释放，引起高血糖，甚至酮症酸中毒或高渗性非酮症昏迷。

　　诊断PHT中毒主要依据：

　　PHT超常规剂量服用史；有小脑功能障碍的体征以及实验室检查PHT血液浓度超标。一旦诊断成立应立即停用PHT，并促进其排泄，对症处理主要的治疗方法为血液灌流。

　　长期服用PHT也可致其在体内蓄积，从而引起慢性中毒，主要表现为：

　　①牙龈增生，是最常见的慢性中毒反应；

　　②小脑综合征：表现为共济失调、眼球震颤、手颤和复视；与其剂量和血药浓度关系密切；

　　③大脑受损，产生苯妥英钠脑病，临床表现为智能缺陷或出现神经系统的局灶性体征，病人的认识、感觉及运动机能都有明显的降低，有的病人还可出现各种不自主运动等；

　　④长期服用苯妥英钠可引起小脑损害，主要表现为共济失调，眼球震颤等；

　　⑤周围神经病，主要表现是感觉减退，膝反射和跟腱反射减弱或消失。