癫痫病因及发病机制

　　癫痫是由大脑皮质神经元过度异常放电而导致的短暂性脑功能障碍。2014年，美国认为癫痫是由脑部疾病即间隔24h以上发生的、至少2次的非诱发性或反射性痫性发作；未来10年内，与2次非诱发痫性发作总体再发风险至少有60％近似再发可能性的、单次非诱发或反射性痫性发作诊断为癫痫综合征。癫痫不是一个单独的疾病而是一个有关病因、病理生理学及临床表现复杂的症候群。

　　一、癫痫原发性病因和继发性病因

　　1原发性病因

　　原发性病因指在目前检测手段未能找到任何获得性致病因素的癫痫，遗传因素可能是主要的致病因素。在单基因遗传性疾病和染色体疾病中，有不少伴有癫痫，很多的基因改变与癫痫有关，离子通道基因突变而导致的癫痫，称之为“通道病”，如电压依赖性T型钙通道a1H亚基(alpha1Hvoltage—dependentTtypecalciumchannelsubunit，CACANlH)基因的突变引起其所表达的T型钙通道的异常而引起的小儿失神癫痫。近来发现调控非基因印迹的普拉德．威利-安琪儿综合征(nonimprintedinPrader-Willi/Angelmansyndrome，NIPA)的基因位于15q11，2一个与遗传全身性癫痫有关的区域，大量在儿童期有失神癫痫的患者有NIPA2基因的突变型CP、1178F、PN2445和P3445-E335InSD。NIPA2蛋白是NIPA2基因表达的位于细胞膜和早期核内体的高选择镁离子转运蛋白，它的功能是转运细胞外的镁离子到细胞质。异常的NIPA2蛋白不能有效转运细胞外的镁离子到细胞质而造成细胞内镁离子浓度降低，进而增强了突触N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspanicacid，NMDA)受体的瞬时电流效应导致失神癫痫。另外在单基因异常导致癫痫的研究中，亦发现了个人基因的多效性表达，如在一个家族中，由溶质载体家族2促葡萄糖转运成员1基因(solutecarrierfamily2facilitatedglucosetransportermember1，SLC2A1)的突变引起1型葡萄糖转运体缺陷综合征而导致的癫痫有多种发作形式。

　　2继发性性病因

　　继发性癫痫的病因较多，主要是一些导致皮质损伤的因素，如感染、脑血管病及创伤等。此外脑某些区域有潜在的产生癫痫的能力，最可能的位置就是大脑新皮质和海马。

　　炎症可以促使癫痫性发作或使其持续发作。在原有癫痫的患者中，神经系统炎症可以加剧痫性发作或增加他们的发病频率，与此同时，全身性炎症可以通过离子通道的失活或抑制神经递质的释放等导致痫性放电。尽管炎症直接影响神经血管和胶质细胞的功能，全身性炎症主要是通过破坏血一脑屏障的功能而起作用；血管内皮直接破坏或各种器质性因素使血流中白细胞流动增快，血管通透性增加，进而使血-脑屏障破坏。血一脑屏障的显著特征之一是能够维持大脑和血液之间的离子和渗透梯度。

　　血一脑屏障的破坏可以增加神经元放电，有些学者认为血-脑屏障破坏导致细胞内外K+平衡紊乱，亦有学者认为血一脑屏障破坏导致渗透压异常，内皮细胞渗透压的改变破坏了细胞紧密连接从而引发了癫痫。

　　很多炎症性因子参与了癫痫的产生。如白介素-6(interleukin一6，IL-6)，IL-17A，γ-干扰素和其他细胞因子在癫痫患者的外周血液和脑脊液中明显升高，这些因子与癫痫有密切关系。高迁移率族蛋白B(highmobilitygroupboxehromosomalprotein，HMGB)是一种免疫催化剂，广泛分布在皮质胶质细胞和神经元的细胞核中，当外界有适当的信号刺激细胞时，HMGBI的赖氨酸残基被乙酰化，然后释放到细胞外。它在调节免疫和炎症中有多种功能，它既可以作为一种核因子，又可以作为一个细胞因子来介导感染引起的炎症免疫损伤等。HMGBl与Toll样受体-2(Toll—likereceptors，TLR2)或TLR4结合通过髓样分化因子88(myeloiddifferentiationfactor88，MyD88)依赖性信号通路促进促炎细胞因子的转录，目前发现HMGBl和TLR4信号在过度兴奋导致癫痫发作的发展和维持机制中有重要作用。HMGBl的诱发癫痫作用类似于IL-1B。在一定程度上是由NMDA受体调制的。在局灶性皮质发育不良、结节性硬化症等引起的癫痫患者中TLR4表达显著增加。

　　卒中是老年癫痫患者的重要因素，卒中后2w内发生的癫痫称为早发性癫痫。2w后发生的癫痫称迟发性癫痫。卒中2年后出现的癫痫发作称为非常迟发型癫痫，目前发现卒中后迟发性癫痫较多见，颅内出血是早发性和迟发性癫痫的一个易发因素，很多迟发性癫痫发生在脑血管病2年后。并且脑组织的缺损范围、颅内血肿的存在或消失时间及病人的年龄决定了卒中后癫痫的严重程度。

　　癫痫是原发脑肿瘤的一个常见表现形式，尤其是低分化的肿瘤。神经胶质瘤占全部脑肿瘤的一半以上，是肿瘤相关性癫。

　　痫的一个常见原因。尽管65％一90％低分化肿瘤的患者既往有症状性癫痫发作，但很多与这些患者有相似组织学和位置的脑肿瘤患者无癫痫发作。故癫痫发作不仅与由肿瘤与累及部位有关，而且在肿瘤的基因和微环境之间仍有很复杂的相互作用。近来发现少突神经胶质瘤和少突星形细胞瘤的患者比星形细胞瘤的患者更易发生癫痫。这可能意味着胶质瘤的生物学特点与癫痫发生密切相关。

　　二、癫痫的电生理机制

　　癫痫是由于过度的皮质神经元异常放电而导致的一过性脑功能障碍。任何一个人在特定的临床环境都有可能发生癫痫，如脑膜炎、低血糖症等。说明一个正常的脑有发生癫痫放电的可能。癫痫是指在皮质和皮质下结构相互作用下，细胞和亚细胞的水平上产生了特定的生化过程而造成脑部异常电活动的结果。经头皮脑电图是检测正常和异常电活动的基本临床工具。在细胞水平癫痫异常活动的两个特征是指神经元对兴奋输入的异常反应和大量相邻神经募集超同步进入一个异常放电模式。

　　癫痫灶内神经元的兴奋性改变是癫痫发生的重要因素，癫痫灶内任何一个神经元能够产生刻板的、同步化的电反应称为发作性去极化漂移(paroxysmaldepolarizationshift，PDS)。用微电极记录一个病灶的神经元可以看到一个高振幅的、长时程的去极化引起的尖峰电位。它可以引起一连串的动作电位，紧随其后的是一种后超级化。目前认为除极主要由兴奋性递质谷氨酸介导的通道，如NMDA通道和电压门控的钙离子通道活化所致。而超级化主要与抑制性的K+电导、γ一氨基丁酸受体有关。后超级化的时程决定着癫痫的持续时间。迅速终止PDS可能导致异常神经元放电的延长而引起癫痫临床发作。此外，扩大的神经元同步化亦是癫痫的重要特征，神经元的超同步化是神经元突破了周围的抑制。目前研究发现，增强突触强度可促发神经元形成同步化峰电位而诱发癫痫样放电。

　　在颞叶癫痫中，突触重组和轴突发芽导致异常的回返性兴奋，海马结构的一个同步化机制的具体部分，包括CA1区、内嗅皮质、齿状回。在海马齿状回的部分区域与周围颗粒细胞形成单突触联系，在癫痫患者的海马颗粒细胞中，苔藓状纤维发芽导致一个直接的兴奋性电活动。

　　大脑新皮质也是产生癫痫的主要部位，研究者用多电极阵列的方法记录成年大鼠脑切片癫痫电位的空间分布及其特点，发现大脑浅皮质的放电频率和幅度比深皮质略低，浅层和深层神经元之间互相耦合是形成尖峰电位的主要机制。

　　非化学突触传递，如缝隙连接，电信号在细胞之间单项传递，在某些情况下可能导致海马神经元的放电。缝隙连接蛋白的异常表达是促进癫痫产生的一个重要因素。缝隙连接蛋白(connexin，Cx)是构成细胞间缝隙连接的基本结构与功能的一类膜蛋白，Cx30和Cx43主要表达于星形细胞表面。近来研究发现，在芸香碱诱导癫痫发作后的1W至两个月，Cx30和Cx43在海马CAl区、CA3区及齿状回高表达。缝隙连接上调导致海马神经元的过度兴奋及神经元的同步化运动而诱发癫痫。而缝隙连接上调可能不是造成海马损害的直接原因，其可能主要通过改变细胞外空间体积和离子浓度而调节神经元的兴奋性。

　　三、小结

　　脑内神经网络的异常或神经元内在兴奋性的改变可能只是一种癫痫素质或易感性的基础，其他因素如环境、脑发育的变化，炎症，可能是触发因素，而癫痫的真正发生发展可能是上述诸因素相互作用的结果。进一步阐明这种发病机制的相互关系才有可能找到新的治疗方法，在癫痫没有发生时即阻断其出现。神经控制技术等的发展，癫痫的发生发展机制将有望清晰地呈现在我们面前，从而不断地更新或建立治疗癫痫的方法。