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溶瘤病毒:抗击肿瘤的利器

2018-08-03 来源:中国病毒学论坛  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:流感病毒在历史上累计导致数以亿计的人死亡;乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒目前正侵蚀着超过5亿人的肝脏;上千万人的免疫系统受到人类免疫缺陷病毒(HIV)的攻击;轮状病毒每年导致几十万婴幼儿死亡。

 “病毒”这个名字听起来就很不友好,从普通感冒到恶性肿瘤,人类的多种疾病中都能找到它们的身影。流感病毒在历史上累计导致数以亿计的人死亡;乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒目前正侵蚀着超过5亿人的肝脏;上千万人的免疫系统受到人类免疫缺陷病毒(HIV)的攻击;轮状病毒每年导致几十万婴幼儿死亡。除此之外,人乳头瘤病毒(HPV),日本脑炎病毒,汉坦病毒,狂犬病病毒也在时刻在威胁着人类的生命。

 
不过,就在医生们绞尽脑汁寻找抗病毒药物的时候,一些科学家却在琢磨如何“驯服”病毒帮助人类治疗疾病,他们灵感来源于近一百年前的偶然发现。
 
被称为细菌学之父的法国科学家路易斯·巴斯德在1885年发明了狂犬病疫苗,这是一种减毒活疫苗,也就是通过特殊方法处理,降低了狂犬病病毒对狗和人的感染性。巴斯德用他的狂犬病疫苗成功的救治了两名被狂犬咬伤的小男孩,由此拉开了现代免疫学的序幕。
 
据20世纪初的病历记载,一位患有宫颈癌的妇女被狗咬伤后向医生求助,医生按照标准流程为她接种了狂犬病疫苗,而令医生惊奇的是,这位癌症病人在接种疫苗后的一段时间里,癌组织竟然减小了许多。与此同时,一名意大利的医生在一位颈部肿瘤患者身上也观察到了同样的现象。这些案例不禁让科学家们开始思考,能否用病毒来治疗恶性肿瘤。
 
在首次发现减毒狂犬病病毒能够抑制肿瘤细胞后,许多实验室都开始了利用病毒治疗恶性肿瘤的研究。然而,由于分子生物学技术还未被建立起来,科学家们只能够利用野生型或者经过减毒处理后的病毒毒株进行试验。出于安全考虑,科学家们尽量不让病毒在正常细胞内复制,因此要达到100%的感染效率在技术上很困难。于是,运用可自我复制的病毒(增殖型病毒)来治疗癌症(溶瘤病毒治疗)备受瞩目。溶瘤病毒治疗是指在被感染的癌细胞内,利用病毒自我复制达到破坏宿主细胞,并利用病毒原有的直接杀伤细胞的功效达到治疗目的。
 
什么是“溶瘤病毒”?
 
溶瘤病毒是一种通过遗传学改变而具有复制能力的病毒,经过高度稀释的减毒病毒能利用肿瘤(靶)细胞中抑癌基因的失活或缺陷,选择性地在靶细胞内复制,最终导致肿瘤细胞的溶解和死亡,而在正常细胞内它只是少量存在或不能增殖。
 
“溶瘤病毒”的改造
 
天然溶瘤病毒的可控性差,对于肿瘤细胞的杀伤能力有限,而且容易激活宿主免疫系统而被清除掉,所以在应用上具有一定的局限性。而经过人为改造的溶瘤病毒在近年来越来越受到科学家的青睐,并且已经在临床试验中取得不错的效果。
 
对于溶瘤病毒的改造过程非常复杂,需要进行大量的实验验证,不过总体上的思路都是一致的,那就是专化,强化和弱化。
 
“专化”指通过改造溶瘤病毒表面的蛋白质,使得它只能够认识肿瘤细胞表面特异的受体,这样就可以最大程度的降低误伤正常细胞的概率。为了做到双重保险,科学家们给溶瘤病毒加上了肿瘤细胞特异的启动子,也就是即便它们“失误”而感染了正常细胞,也不能够起始自己基因组的复制扩增,这样就不会对正常细胞造成伤害。
 
“强化”指科学家选择能够特异的在肿瘤细胞中大量复制并导致肿瘤细胞死亡的病毒进行研究。与此同时,科学家还会通过各种方法进一步强化溶瘤病毒对于肿瘤细胞的杀伤能力。比如,通过对病毒基因组进行重组,科学家们可以将多种抗肿瘤策略整合到同一个溶瘤病毒中,这就将溶瘤病毒变成了“散弹枪”,使得一种病毒就能达到多角度全方位歼灭肿瘤细胞的效果。
 
“弱化”指科学家们还会通过采取一定的方法改变溶瘤病毒的“容貌”来帮助它们逃过免疫系统的识别,这样做的目的是让溶瘤病毒能够发挥更加持久的抗肿瘤作用。另外,在使用溶瘤病毒的时候,还可以通过免疫抑制药物对宿主进行暂时的免疫抑制或者通过其他方法来弱化病毒激发的宿主免疫反应。

“溶瘤病毒”的种类

1、非基因重组的溶瘤病毒
 
用于溶瘤病毒治疗的增殖型病毒,可分为两大类:一类是野生型病毒及自然变异的弱毒病毒株;另一类是对病毒基因组进行改造后,只能在肿瘤细胞内复制的病毒。非基因重组的溶瘤病毒,以呼肠孤病毒和新城疫病毒为代表,目前已至少进行了9种病毒株的临床试验。
 
2、基因重组的溶瘤病毒
 
现在正在研发中的没有进行过基因操作的病毒,原则上是不以人细胞为原宿主的病毒。因为如果人体细胞与肿瘤细胞一样丧失抵抗病毒感染的防御结构,那么病毒不仅在肿瘤细胞内,而且在人体正常细胞内也会进行复制。至于以人体细胞为宿主的病毒,20世纪50—70年代已进行过很多弱毒株实验,只是自然的弱毒化无法满足治疗,因此必须改变基因,让其能特异性地在肿瘤细胞内复制,这样才具备实用性。
 
3、基因重组HSV
 
其中病毒G207对恶性脑胶质肿瘤、恶性脑膜瘤、乳腺癌、大肠癌、直肠癌、前列腺癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、神经性肉芽肿、肝癌、胆囊癌、恶性黑色素瘤等都具有疗效。在非临床安全性试验中,G207经各种注射途径(大脑、脑室、肝脏、前列腺、静脉)接种都具有安全性。
 
作为一种新兴抗肿瘤治疗药物,溶瘤病毒仍然存在很多显而易见的问题,还无法在短时间内完全取代传统的放化疗法。然而,对肿瘤细胞杀伤效率高,靶向性好,安全性高,副作用小和成本低廉将会使得溶瘤病毒成为未来最具有潜力和应用前景的恶性肿瘤治疗手段之一。
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