中国科大在肝脏免疫耐受和乙肝病毒免疫逃逸研究领域取得重要进展

2018-07-25 来源：中国病毒学论坛标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：肝脏免疫耐受特性是维持肝脏稳态以防止肝脏过度免疫-炎症损伤的基本特性，也是各种病原体藉此持续感染而不易被免疫清除的关键原因，有关肝脏免疫耐受的免疫学机制一直不甚明了，限制了对各种肝脏疾病机制研究和诊疗技术的发展。

近日，中国科学技术大学医学中心、生命科学学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室、合肥微尺度物质科学国家实验室和感染性疾病诊治协同创新中心田志刚教授研究组在肝脏免疫耐受研究领域取得重要进展，揭示了乙型肝炎病毒（HBV）通过肝脏免疫耐受而逃逸免疫攻击的新机制。该研究成果以“Interferon-γ facilitates hepatic antiviral T cell retention for themaintenance of liver-induced systemic tolerance”为题，5月2日在线发表在国际权威医学综合类期刊Journal of Experimental Medicine (JEM)(1896创刊)上。

肝脏免疫耐受特性是维持肝脏稳态以防止肝脏过度免疫-炎症损伤的基本特性，也是各种病原体藉此持续感染而不易被免疫清除的关键原因，有关肝脏免疫耐受的免疫学机制一直不甚明了，限制了对各种肝脏疾病机制研究和诊疗技术的发展。田志刚教授课题组应用肝脏HBV持续携带的小鼠模型，发现经典免疫效应分子γ-干扰素可导致全身循环的HBV特异性免疫效应细胞在肝脏长时停留而被清除，实现“坟墓（Graveyard）”效应，展现出肝脏作为局部器官对全身免疫系统的整体负向控制效应。他们发现γ-干扰素缺陷的HBV携带小鼠无法维持针对HBV的全身免疫耐受，外周HBV疫苗免疫接种可以在此小鼠中激发抗HBV的免疫应答，而HBV疫苗无法逆转野生型HBV携带鼠的免疫应答。进一步的研究发现，乙肝病毒核心抗原可以引发肝脏CD4+T细胞持续分泌γ-干扰素，后者诱导肝脏巨噬细胞产生T细胞趋化因子CXCL9，并通过趋化受体CXCR3促使抗病毒CD4+T细胞滞留在肝脏进而发生凋亡，从而导致全身抗HBV病毒T细胞被肝脏免疫耐受机制而“克隆清除”。这些结果不仅揭示了肝脏诱导全身免疫耐受的新机制，也为靶向γ-干扰素开发HBV治疗性疫苗提供了新的思路。

该研究的共同第一作者为曾筑天博士和李璐博士。生命学院孙汭教授、魏海明教授、陈永艳副教授参与此项研究。研究得到国家科技重大专项、国家重大研究计划、国家自然科学基金和中国科学院重点项目的资助。

Abstract：Persistent exposure to liver pathogens leads to systemic antigen-specific tolerance, a major cause of chronicity during hepatotropic infection. The mechanism regarding how this systemic tolerance is maintained remains poorly elucidated. In a well established mouse model of hepatitis B virus (HBV) persistence–induced systemic tolerance, we observed that interferon-γ (IFN-γ) deficiency led to complete loss of tolerance, resulting in robust anti-HBV responses upon peripheral vaccination. The recovery of vaccine-induced anti-HBV responses was mainly caused by the retained antigen-specific CD4+ T cells rather than decreased functional inhibitory cells in the periphery. Mechanistically, HBV persistence induced sustained hepatic CD4+ T cell–derived IFN-γ production. IFN-γ was found to promote CXCL9 secretion from liver-resident macrophages. This T cell chemokine facilitated the retention of antiviral CD4+ T cells in the liver in a CXCR3-dependent manner. Hepatic sequestrated antiviral CD4+ T cells subsequently underwent local apoptotic elimination partially via cytotoxic T lymphocyte–associated protein 4 ligation. These findings reveal an unexpected tolerogenic role for IFN-γ during viral persistence in the liver, providing new mechanistic insights regarding the maintenance of systemic antigen-specific tolerance during HBV persistence.