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吴建国团队系列研究揭示RNA病毒诱导内质网压力调控天然免疫新机制

2018-07-16 来源:中国病毒学论坛  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:炎性小体(inflammasome )是胞质中由多种蛋白质组成的复合体,调节半胱天冬肽酶-1(caspase-1)的活化进而剪切促炎因子前体pro-IL-1β和pro-IL-18而成为成熟形式的IL-1β和IL-18,后者释放至胞外,造成机体局部或全身性的炎症反应。

 肠道病毒71型(EV71)感染通常导致婴幼儿的手足口病(HFMD),但部分患儿可发生脑干脑炎和神经源性肺水肿等严重疾病,少数患者病情危重、甚至死亡。但是EV71感染导致免疫应答和炎症反应及导致疾病的机制尚未完全阐明。病毒学国家重点实验室吴建国团队一年内2篇PlosPathogen,1篇JImmunol揭示了RNA病毒诱导内质网压力调控天然免疫新机制。

 
炎性小体(inflammasome)是胞质中由多种蛋白质组成的复合体,调节半胱天冬肽酶-1(caspase-1)的活化进而剪切促炎因子前体pro-IL-1β和pro-IL-18而成为成熟形式的IL-1β和IL-18,后者释放至胞外,造成机体局部或全身性的炎症反应。NLRP3炎性小体作为固有免疫的重要组分在机体免疫反应和疾病发生过程中具有重要作用。由于能被多种类型的病原体或危险信号所激活,NLRP3炎症小体在病原体感染和多种自身免疫性疾病过程中都发挥了重要作用。吴建国教授团队于2017年1月在国际著名杂志PLoSPathogens上发表文章(EV713DproteinbindswithNLRP3andenhancestheassemblyofinflammasomecomplex.PLoSPathog2017Jan6;13(1):e1006123.),之前的研究已发现NLRP3炎性小体能够识别EV71感染,但是其详细的激活调控机制并不清楚。在本研究中,吴建国教授和刘映乐副教授课题组就这一问题展开深入研究,发现了EV71促进NLRP3炎性小体组装的新机制。研究发现EV71能够感染人巨噬细胞和外周血单核细胞,激活NLRP3炎性小体产生大量IL-1β,而且这一现象依赖病毒的复制和蛋白合成。
 
2017年8月,该团队再次在PLoSPathogens上发表文章(HRSplaysanimportantroleforTLR7signalingtoorchestrateinflammationandinnateimmunityuponEV71infection.PLoSPathog2017Aug30;13(8):e1006585.),进一步揭示了EV71感染诱导宿主炎症反应和免疫应答的新机制。该论文的共同通讯作者为吴建国教授、刘映乐副教授和刘芳副教授,第一作者为罗震博士。该研究首先通过临床标本分析发现在EV71感染的病人血清中,炎症因子IL-1b及IL-6的表达水平显著高于正常组;并且在EV71感染的小鼠模型和巨噬细胞中证明EV71感染能激活炎症因子产生。由于Toll样受体(TLRs)介导的病原体识别能诱导宿主免疫应答和炎症反应,该团队通过信号通路抑制剂筛选及基因敲除小鼠研究,证实了EV71通过调控TLR7激活NF-κB/p38MAPK信号通路、从而促进炎症因子表达。进一步利用siRNA干扰技术筛选及其他研究,发现了肝细胞生长调节因子酪氨酸激酶蛋白底物(hepatocytegrowthfactor-regulatedtyrosinekinasesubstrate,HRS)在EV71激活TLR7信号通路中起关键作用。HRS是一种重要的胞内体(endosome)蛋白,在调控细胞内蛋白的组装和分选中起重要作用。该团队进一步发现EV71能促进HRS表达,且证实HRS与TLR7直接相互作用,促进TLR7复合体在早期胞内体和晚期胞内体中的组装与激活。研究结果证明:在感染过程中,EV71上调HRS表达,HRS接下来通过激活TLR7/NF-κB/p38MAPK信号通路,促进炎症因子表达,导致宿主炎症反应;同时HRS也能通过上调TLR7/NF-κB/IRF3信号通路,诱导干扰素产生,导致抗病毒免疫应答。因此,揭示了EV71感染引起宿主炎症反应和免疫应答的新机制。
 
2017年11月,国际著名免疫学杂志JournalofImmunology发表了该团队的最新研究成果(HERPbindsTBK1toactivateinnateimmunityandrepressvirusreplicationinresponsetoendoplasmicreticulumstress.JImmunol2017Nov1;199(9):3280-3292.)。该研究首次揭示了RNA病毒引起的内质网压力(ERstress)在调控天然免疫反应中起关键作用。葛茂林、罗震及乔智为共同第一作者,吴建国、刘映乐及邬开朗为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金和国家973计划项目等的资助。
 
病毒感染诱导的内质网压力对宿主天然免疫及病毒复制有何作用,一直不太清楚。该团队经过深入探索,发现EV71能显著促进内质网压力调控蛋白(HERP)表达,进一步证明HERP与TBK1蛋白相互作用,放大MAVS信号通路,促进下游IRF3及NF-kB的磷酸化,导致干扰素(IFNs)的产生,从而抑制RNA病毒的复制,包括:肠道病毒71型(EV71)、甲型流感病毒(IAV)、仙台病毒(SeV)及水泡口炎病毒(VSV)等。该研究阐明了HERP蛋白在调控宿主天然免疫中的新功能,并首次揭示了内质网压力在介导宿主干扰素产生及调控RNA病毒复制的重要作用及作用机制。

教育经历
 
1993-1996:美国普林斯顿大学,分子生物学,博士后。
 
1989-1992:美国爱达华大学,生物化学,博士。
 
1982-1985:武汉大学,病毒学,硕士。
 
1978-1982:武汉大学,微生物学,学士。

工作经历
 
2010-至今:武汉生物技术研究院,副院长。
 
2005-至今:病毒学国家重点实验室,主任。
 
1999-至今:教育部长江学者奖励计划,特聘教授。
 
1999-至今:武汉大学生命科学学院,教授、博士生导师。
 
1996-1999:美国普林斯顿大学,研究员。
 
1992-1993:美国爱达华大学,副研究员。
 
1986-1989:美国佐治亚大学,访问学者。
 
1985-1986:武汉大学,讲师。

学术兼职
 
1.病毒学国家重点实验室学术委员会,副主任委员。
 
2.农业微生物国家重点实验室学术委员会,副主任委员。
 
3.湖北省生物工程学会,理事长。
 
4.湖北省微生物学会,副理事长。
 
5.中国生物工程学会,理事。
 
6.中国微生物学会病毒专业委员会,理事。
 
研究内容:主要开展病毒学的基础理论、应用基础与转化医学研究,重点研究病毒感染、免疫及致病的分子机理,发展病毒病防治新技术与新方法,在相关领域形成了优势和特色,取得了一系列重要成果。
 
主持项目:主持国家科技重大专项、国家科技部973计划项目、国家自然科学基金重点项目等多项。
 
成果:发表学术论文180余篇,包括:GeneDev,Hepatology,PNAS,PLoSPathog,ClinInfectDis,MolTher,MolCancerTher,JImmunol,JVirol等;获授权国家发明专利17件,申请国家发明专利27件;参编著作6部,正在主编著作2部。
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