Science子刊：厦门大学夏宁邵团队发现乙型流感病毒广谱抗体

 

流感长期危害人类健康，主要由甲型流感病毒和乙型流感病毒引起。仅1918年“西班牙流感”就在全球夺走了4000-5000万人的生命，超过了第一次世界大战的死亡总数。每年都会发生的季节性流感对社会和经济造成周而复始的危害，全球每年约有300-500万人因季节性流感患重症肺炎，其中25-50万人死亡。刚刚过去不久的香港夏季流感疫情造成当地300多人死亡，引发广泛社会担忧。与甲型流感的大规模传播不同，乙型流感不会引起全球大流行，但常年呈现季节性流行，其危害不弱于甲型流感。近年来的研究发现，每年乙型流感病毒的致病率、致死率和致重症率与甲型流感病毒相当，致死率甚至超过2009年暴发的新甲型H1N1流感病毒。

 

流感病毒HA是研制流感药物和流感疫苗的重要靶标，但HA具有高度变异性，如何在高变异HA中找到不变之处，即高度保守表位，是研制流感特效药物和广谱疫苗的关键。近年来国外报道的流感HA广谱中和单抗的识别位点均在较为保守的HA茎部区，而针对流感病毒与细胞受体结合部位的HA头部区尤其是RBS区，一直未能发现广谱中和抗体。夏宁邵教授团队通过探索多种免疫策略和筛选策略，成功筛选出一株广谱中和单抗12G6，识别一个位于HA头部RBS上的全新保守性表位。体外实验显示12G6人源化改造的C12G6抗体能高效中和1940-2016年间世界各地历年流行的代表三个遗传变异亚系的18个乙型流感病毒代表株对细胞的感染，并能保护小鼠致死性感染，治疗效果显著优于已报道的代表性抗体以及抗流感药物；C12G6与“达菲”联合用药具有明显的协同效果。此外，雪貂感染模型的预防和治疗效果进一步证实了C12G6作为抗体药物的治疗潜能。研究还显示该表位是病毒感染复制的关键表位，该位点的突变会造成病毒毒力显著下降。最后，研究揭示了C12G6通过五种不同的抗病毒作用机制（如图）发挥作用，提示其高效的抗病毒活性得益于多机制协同效应，这也是目前国内外第一次发现一个流感抗体能通过如此全面的抗病毒机制发挥作用。

 

陈毅歆副教授、夏宁邵教授为该研究论文的共同通讯作者。在读博士研究生沈晨光、陈俊煜、李睿、王国松和硕士研究生张梦娅等为共同第一作者。研究工作得到了香港大学新发传染病国家重点实验室和赛诺菲巴斯德公司的技术支持和帮助，获得国家自然科学基金、新药创制国家科技重大专项、科技部对港科技合作项目等课题资助。

 

参考文献：Amultimechanisticantibodytargetingreceptor-bindingsitespotentlycross-protectsagainstinfluenzaBviruses

 

摘要：InfluenzaBviruscausesconsiderablediseaseburdenworldwideannually,highlightingthelimitationsofcurrentinfluenzavaccinesandantiviraldrugs.Inrecentyears,broadlyneutralizingantibodies(bnAbs)againsthemagglutinin(HA)haveemergedasanewapproachforcombatinginfluenza.Wedescribethegenerationandcharacterizationofachimericmonoclonalantibody,C12G6,thatcross-neutralizesrepresentativevirusesspanningthe76yearsofinfluenzaBantigenicevolutionsince1940,includingvirusesbelongingtotheYamagata,Victoria,andearlierlineages.Notably,C12G6exhibitsbroadcross-lineagehemagglutinationinhibitionactivityagainstinfluenzaBvirusesandhashigherpotencyandbreadthofneutralizationwhencomparedtofourpreviouslyreportedinfluenzaBbnAbs.Invivo,C12G6confersstrongercross-protectionagainstYamagataandVictorialineagesofinfluenzaBvirusesinmiceandferretsthanotherbnAbsortheanti-influenzadrugoseltamivirandhasanadditiveantiviraleffectwhenadministeredincombinationwithoseltamivir.EpitopemappingindicatedthatC12G6targetsaconservedepitopethatoverlapswiththereceptorbindingsiteintheHAregionofinfluenzaBvirus,indicatingwhyitneutralizesvirussopotently.MechanisticanalysesrevealedthatC12G6inhibitsinfluenzaBvirusesviamultiplemechanisms,includingpreventingviralentry,egress,andHA-mediatedmembranefusionandtriggeringantibody-dependentcell-mediatedcytotoxicityandcomplement-dependentcytotoxicityresponses.C12G6isthereforeapromisingcandidateforthedevelopmentofprophylacticsortherapeuticsagainstinfluenzaBinfectionandmayinformthedesignofatrulyuniversalinfluenzavaccine.