治愈慢乙肝：全球共识之后的一份治愈研究议程

Toll样受体的激活可刺激机体的先天性和获得性免疫应答，GS-9620是吉列德公司（G做其他的是ileadSciences，Inc.）在研的一种口服Toll样受体-7激动剂，目前该药正在临床开发用于动不动就慢性乙型肝炎的治疗。

随着近期新型细胞培养模型和小动物模型的创建，在治愈性慢乙肝新疗法的发现和开发上越来越吸引着人们的关注。这些新的系统给研究整个病毒的生命周期和寻找可用于开发治愈性目标疗法的漏洞创造了前所未有的机会。

来自全球的诸多肝病研究专家共同合作，提出了一条相对科学的路径，相信该路径能引导治愈性慢乙肝及乙肝相关疾病疗法的开发。该共识发表在近期的HEPATOLOGY杂志上。

乙型肝炎病毒（HBV）是一种嗜肝病毒科的DNA病毒，为部分双链环状DNA。能导致急性和慢性肝脏炎症（急性/乙慢性型肝炎）、肝硬化、肝衰竭和肝细胞肝癌（HCC）。全球现有人口中约20亿人曾感染过乙肝病毒，目前约有2.5亿的慢性乙肝病毒感染者。

已有抗病毒药物可以抑制病毒的复制和延缓病情；然而，这些治疗方法均为非治愈性的且需终生用药，价格昂贵，并受限于未能降低肝病死亡风险的程度。如今也有高效的预防性乙肝疫苗可用，进而世界卫生组织（WHO）和美国国家科学院，国家工程院，国家医学院(NationalAcademiesofSciences，Engineering，andMedicine)等机构近期发出联合声明，若能开发出一种治愈性的疗法加上预防性疫苗的有效保护，消除乙肝病毒是可能的！

此文主要介绍存在的挑战并提出发现治愈性疗法的路线图。

要开发出任意一种治愈病毒性感染的疗法，首先得对该病毒的生命周期及其跟宿主的相互作用机制要有足够深入的了解，而对于乙肝病毒感染来说就是得找到可以清除感染细胞中cccDNA的漏洞并加以开发利用。此处的关键词是“清除”。

一般来说，HBV生命周期中的可靶向步骤包括进入，脱壳，将病毒DNA基因组递送至细胞核，在细胞核中建立并维持共价闭合环状DNA（cccDNA）转录模板，然后是转录，翻译，复制，病毒和亚病毒颗粒装配，转运和释放，以及将细胞质衣壳颗粒循环至细胞核以扩增细胞内cccDNA库。

根除也需要宿主免疫反应的参与来杀死感染细胞，以防止病毒从任何残留的感染细胞中重新扩散，并抵消病毒产生的任何以打败宿主免疫反应的回避策略。

尽管发现乙肝病毒距今已有50余年，但由于缺乏能够完全模拟这些实验过程的实验室系统，目前对于乙肝病毒生命周期的大多数步骤以及其与宿主的相互作用机制仅有部分了解。此外，尽管目前可用直接作用抗病毒药物去抑制HBVDNA的复制，但治愈率非常低下，因为它们并未能阻止HBVcccDNA转录模板（病毒基因组的稳定核形式）的建立或长期维持，而HBVcccDNA必须要清除或永久沉默方能实现持久的HBV治愈（8）。

幸运的是，允许详细分析cccDNA生物发生，稳态和衰变的实验系统；以及分析病毒生命周期中所有其他步骤的系统如今已被开发（9)。因此，我们现正处在探索阶段的门槛上，如果着重于消除病毒cccDNA转录模板能够实现慢性乙肝病毒感染的治愈，那就可以一劳永逸地治愈慢性HBV感染。

因此，我们鼓励科学界集中研究，根据这些原则发现治愈慢性HBV感染的方法，归纳并强调如下（如图所示Fig.1）：

治愈慢乙肝最可靠的办法就是清除或永久的沉默病毒的cccDNA；

阻碍我们实现这一目标的最重要障碍是我们对控制cccDNA生物学、动态平衡和衰变的基本分子机制还缺乏足够了解；

由于最近的技术进步使这些机制得以确切定义，因此想了解这其中奥秘的能力目前已经可及；

在这些研究过程中发现的cccDNA“生命周期”中的脆弱点可用于开发小分子和其他分子策略以根除或永久沉默cccDNA；

像所有伟大的冒险一样，这些研究探索的是未知的东西，所以无法预测结果。因此，我们建议除了直接靶向cccDNA的方法之外，还应该同时实施针对病毒生命周期中其他脆弱点的间接抑制HBVcccDNA或建立一类安全的治疗性抗病毒免疫应答的独立方法；

这些项目可能包括cccDNA诱变，表观遗传修饰或其他能够抑制cccDNA转录的策略（例如，HBV靶向反义和小干扰RNA，HBVX蛋白抑制等）或阻止其再循环（例如衣壳抑制剂）；

当然，为了更好地确定慢性感染患者对HBV的免疫应答的性质，进行有力的基础和转化研究也是必不可少的。

理想情况下，将在单一B细胞水平下检查抗体应答以揭示慢性乙肝病毒感染者长期产生中和抗体的程度，并确定通过直接作用抗病毒药物“治愈”HBV的患者是否需要主动免疫来预防肝内病毒从治疗后留存的感染细胞中扩散出来，并保护它们免受未来暴露。

类似地，必须对治愈性治疗之前，期间和之后的HBV特异性T细胞应答的功能和表型特征进行研究，以确定其对该种治疗策略的持久性或失败的贡献程度。

此外，还应探索各种可诱导T细胞介导的HBV感染细胞消除的基于免疫的治疗策略，其包括多种方法：治疗性免疫疗法、将抗病毒效应分子靶向递送至感染细胞、T细胞检查点阻断的T细胞抑制性检查点途径、以及通过基于T细胞受体的或嵌合抗原受体（CAR）-T细胞技术等将HBV特异性效应T细胞靶向递送至HBV感染的肝脏，这些都应该好好的去探索。

这些研究应该都是相互迭代的，临床工作结果指导实验室工作，反之亦然。通过这种方式，慢性乙型肝炎病毒感染者的免疫生物学，感染细胞的数量和其他临床参数就可以作为医疗干预功能进行随访。

我们还注意到，HCC可能是某些慢性乙型肝炎的最终结果。因此，为了全面解决与慢性病毒性乙型肝炎相关的问题，提高对HCC分子基础的了解以指导早期发现和治疗至关重要。临床协作网络也应该加强和扩展，以便评估新的肝癌早期检测策略以及HCC和HBV的治疗方法。

同时我们也应该知道，某些直接或间接的针对激活HBV的细胞毒性T细胞应答的干预可以杀灭所有被感染肝细胞。若患者只有少数特定的肝细胞被感染并且该患者的功能性肝储备强健，这或许是很好的办法。

另一方面，它也可能是致命的，包括诱发急性的慢性肝病事件，如果较多的肝细胞被感染并且肝储备较差。因此，如果细胞毒性T细胞反应被任何治疗性干预所激活，它必须位于“刚刚好地区域”，在这一安全区域内它以恰当的速度杀死足够的感染肝细胞以清除感染，而不会引发急性肝功能不全或使潜在的慢性肝病恶化。

因此，如果我们希望能够预测感染患者在治疗开始前对治愈性疗法的免疫反应如何，那么做这些研究就势在必行，同时牢记医师的首要责任是首要不要伤害病人，“首先，不要伤害”。

Revill等人最近的一篇综述文章为HBV研究指定了广泛的目标，并因此直接导致致力于消除HBV的科学家，临床医生和利益相关者的国际联盟的建立(InternationalCoalitiontoEliminateHBV；http：//ice-hbv.org/)(10)。我们的意图是通过增加细节为政府和其他资助机构等政策制定者制定路线图并规划长期研究来支持和加强他们的努力。

治愈乙型肝炎也可能大大降低与丁型肝炎病毒感染，终末期肝病和HCC相关的发病率和死亡率，人们意识到这些临床问题值得他们提到自己的具体研究议程中，这是令人欣慰的。

探索多种病毒基因产品和生命周期步骤的干预机会显然也是很重要的。迄今为止，在所有考虑的候选方法中，在有限的抗病毒治疗疗程后，消除HBVcccDNA最有可能产生慢性HBV感染的持久治愈。而使用药物，生物制品，遗传操作，免疫调节等方法可以达到的程度仍是需要回答的主要问题。

尽管cccDNA的转录沉默可能比物理cccDNA消除更容易实现，但是它可能需要终身治疗以维持终身效用，除非它引发一些不可预测的持续下游效应，如免疫介导的破坏或从感染细胞中非细胞溶解消除cccDNA。因此，必须尽快进行包含多种、有互补性的有力的，全面的，有充分资助的研究工作，并尽快在公有领域共享结果。

幸运的是，对cccDNA和病毒生命周期中其他步骤进行详细分析的实验系统已经可用，现在科学界已经可以应对这些挑战。我们认为，由政府和非政府资助机构鼓励和支持的协同发现可以对全球数亿人的生活产生巨大影响。我们不要让这个千载难逢的机会如此轻易的从我们手上溜走。

哪些日常行为可能感染/不感染乙肝病毒

乙型肝炎病毒主要感染途径

乙型肝炎病毒（HBV）主要经血液（如不安全注射等）、母婴及性接触传播。

由于如今对任何献血人员已经实施严格的乙肝表面抗原（HBsAg）和HBVDNA筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生。

乙型肝炎病毒经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械（包括注射针头、手术刀、牙科器械、采血针、针灸针、内镜等器材等）和侵入性诊疗操作【各种穿刺（如肝脏穿刺、肺脏穿刺、腹腔穿刺、胸腔穿刺、腰椎穿刺等等等等）、药物注射、手术、介入性治疗等等】、不安全注射特别是注射毒品等。

其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露于感染了HBV的体液（包括精液，阴道的液体，乳汁，血液，淋巴液，脑脊髓的液体，肺腔的液体，腹膜的液体，关节的液体，羊水等等）、共用剃须刀和牙刷等也可传播（因为这些东西都有可能会沾染上含病毒的血液）。

母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着婴儿出生时乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)的应用，母婴传播已大为减少（即使不采取任何阻断措施母婴传播率也并非100%，而采取阻断措施后的阻断成功率非常高）。父婴传播主要见于婴幼儿时期免疫功能尚未健全且没有保护性抗体情况下的生活上密切接触（如婴幼儿没有抗体且出现皮肤黏膜损伤、口腔溃疡等）。

与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高【免疫功能正常的成年人即使被感染也多为急性感染（较容易痊愈）极少慢性化、已有保护性抗体的成年人不用担心被感染】。

以下途径不会感染乙肝病毒

HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一教室学习/办公室工作(包括共用学习用具/计算机等办公用品)、相互握手、相互拥抱、礼仪性接吻（不沾染唾液，属于“干接吻”）、跳舞、共同游戏、旅游、在同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBV。

流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播。

伤口不沾被HBV感染的体液不会被感染，有了抗体即使沾了也不用怕被染上！