我们能否根除HIV？

　　但时至今日，柏林病人尚未复发，所以我们只能被迫承认这是一个“治愈”的病例，其原因我总结为四个：两次清髓化疗；两次骨髓移植；强烈的移植物抗宿主反应；CCR5缺陷。而随后的密西西比婴儿、波士顿病人、脐带血移植病例、法国VISCONTI队列、法国两例“自发治愈”、法国11年未复发病例等一系列病例使我们不得不思考治愈的可行性，也是我们对这个问题从保守、否定到逐渐开明。

　　而真正改变我想法的，是全世界艾滋病学界大张旗鼓的治愈研究投入，使得每个身在其中的人都无法忽视。这些学界翘楚是全世界最聪明的人；现实的说，他们也是把握着艾滋病研究方向和经费的人，是他们把艾滋病研究的风向转向治愈。

　　由HIV发现者，2008年诺贝尔医学奖得主Fran?oiseBarré-Sinoussi发起的IASTowardsanHIVCure分会接受上千份来自全世界进行治愈研究的摘要；美国国立卫生院史无前例的设立了106年艾滋病治愈研究基金项目（http://www.niaid.nih.gov/topics/hivaids/research/cure/Pages/grants.aspx）；美国艾滋病年会CROI的HIVCure分会场500人被迫改到2000人主会场还座无虚席；美国最大的生命科学研究会议联盟Keystone专门设立了HIVimplicationsforacure会议。

　　因此，全世界艾滋病主流界大部分开始转向治愈研究，目前有上千个实验室在进行相应工作。在CROI开会的时候，坐在我旁边的是从80年代开始投入HIV研究、终身奉献于艾滋病事业的临床医生，美国艾滋病学界元老（远比中国HIV学者有发言权）的UCSD的DouglasRichman,UPMC的JohnMellors，他们也将晚年精力投入到这个领域。如此的研究投入和热情，让在这个领域的人无法忽视HIVCure研究的主导性。这才是我会经常总结这个领域内容的原因，而这并不是出于我本人的偏好。而这些其实是国内许多业内人员和感染者看不见的，因此无法感同身受。

　　那么这么大规模的研究展开是否是大费周章和没有意义呢？虽然我天天接到私信问我什么时候能够实现，我只能回答不知道，不能给出“治愈“的具体时间是许多人质疑治愈研究的主要原因。但是治愈研究本身为HIV研究的发展作出了巨大的推动，而它们在触发着质变。

　　1.从理论上：

　　（1）储藏库（reservoir）理论不断被修正，储藏库的组织分布和细胞分布不断被细化，比如大脑中的星形胶质细胞（Astrocytes）；

　　（2）原来最令人困惑的HIV整合位点逐渐摸清，Frenkel,Hughes,Nussenzweig三个独立的实验室同时在science报道了一致的HIV整合位点，引起了HIV学界的震荡，也也为预防整合或者释放整合病毒提供了线索；

　　（3）新的不同于储藏库理论的Noise理论和Tat环路理论被Weinberger提出，由此开发的Noiseenchancer和Tat抑制剂dCA得到重视，dCA得到总计280万美元的NIH研究经费的支持。

　　2.从诊断上来讲：

　　原来只有检测病毒DNA的2-LTR和Alu-Gag技术，近两年Siliciano组开发了新的TranswellVOA技术和readthroughPCR技术，为精确检测病毒储藏库提供了有利方法。而随之而来的各种体内、体外assay也在不断开发之中。更具有意义的是，Perelson等发现可能实现长期缓解不复发的储藏库规模，2-LTRDNA拷贝/1百万PBMC<100是个潜在的停药后控制指标。

　　3.从病例研究上来讲：

　　（1）精英控制者（EliteController）是一类感染HIV后不服药也不会发病的病人，病毒载量始终被控制在一定范围一下（400）。他们的状态其实就是“功能性治愈”的目标，即不服药也不进展。对于功能性治愈的研究促成了更多精英控制者的免疫机制被发现，比如Siliciano今年Nature提出的HLA提呈的抗原肽只需要2%保守就可以设计成疫苗的表位，这提示我们甚至可以直接用adoptiveCTLtransfer或CAR-T进行治疗；而有CD8疫苗则更加事半功倍，基于这一机制，Picker开发的能够减少储藏库规模的治疗性CD8疫苗CMV载体疫苗已经进入I期临床。

　　（2）另一类病人是VISCONTI队列的早治疗队列，并不是所有人早治疗都能实现停药后病毒不反弹（功能性治愈），那么早治疗的后不反弹的病例为功能性治愈提供了很具有可行性的思路。VISCONTI研究发现，这些病人并非如精英控制者一样有有效的CD8应答；而他们的NK细胞功能使他们能够清除大量的储藏库细胞。基于这个原理，我想我们可以对早治疗的病人进行抗体治疗以模拟VISCONTI队列病人，使用IgG1（如VRC01）或IgG3具有较强大Fc的ADCC效应的抗体可以激活大量NK细胞，这个体内可行性也被去年Ravetch和Nussenzweig的Cell文章证实。

　　4.从临床治疗和转化医学上来讲：

　　（1）早治疗可能实现功能性治愈，由此推动的早治疗（发现即治疗）即使不能使大量感染者实现功能性治愈，至少帮他们减少了炎症反应、治疗失败率、HIV相关并发症和非相关并发症及病死率，这是START研究的重要结论（有时候很希望国内相关人士能够多看艾滋病研究新进展，而不是固守经验）；

　　（2）HIV治愈研究使大量积压的理论研究和临床前技术开发进入临床试验。近年的重大发现基因组编辑技术（ZFN,TALEN,CRISPR/Cas9）及免疫学的重大突破单个B细胞克隆形成的单抗技术，分别衍生成为了Sangamo的SB-728-T和最广谱中和抗体VRC01（以及3BNC117），并分别进入了IIb期和I期临床试验。如果没有“治愈”这一宏伟目标，如此快的转化速度是不可能实现的。不断更新换代的表观遗传药物HDACi在储藏库细胞之上进行广泛试验；而Tat环路刚刚提出，Tat抑制剂就被开发出来用于治愈研究，同样可见在“治愈”目标的鞭策下，转化效率之高令人惊叹。

　　最后，我对于治愈的想法的转变可以在牛津大学公开课《我们能否根除HIV》中得到同样的证明，所以很推荐这个网易已经翻译好的视频（http://open.163.com/movie/2012/5/U/8/M9R9LFT9S_M9R9RCTU8.html）。我今年还跟JohnFrater聊过，他五年前还觉得治愈是件荒谬的事情，但是如今他的实验室已经全部转向治愈研究。而我更佳欣赏上周Fran?oiseBarré-Sinoussi对CNN所说，我们说“治愈”可能还为时过早，把“治愈”变成“长期缓解”更加现实。我觉得“长期缓解”是治愈的一个阶段性目标，有了目标，有了大家的重视，对感染者来说是一个福音，而不是一种“蛊惑”。以后我会用“长期缓解”替代“治愈”。也希望大家能理智看问题，不要整日让自己陷入情绪化。