英国科学家研发HCV疫苗取得重大进展

编者按：第53届欧洲肝脏研究学会（EASL）年会召开期间，我国香港中文大学消化疾病研究所黄丽虹教授（GraceLai-HungWong）应大会邀请担任“OralePostersHepatitisB:Naturalcourse”专题主持。《国际肝病》特此邀请黄教授对该专题中交流的优秀报告进行点评，详见下文。

尽管现有的直接抗病毒药物用于治疗慢性HCV感染患者，可以获得90%以上的极高持续病毒学应答率，有效的疫苗仍然是以可以支付的花费，彻底根除HCV感染和降低HCV相关疾病负担的唯一手段[1]。自从20世纪80年代可以应用HBV疫苗以来，虽然疫苗接种已经大幅降低了HBV的母婴传播和水平传播[2]，但是尚未研发成功有效的HCV疫苗。

预防性HCV疫苗的研发受到病毒基因组变异的阻碍[3]。一项Ⅰ期人类临床试验表明，编码1b亚型HCV免疫原（非结构蛋白3-5）的病毒载体T细胞疫苗针对高度变异的主要抗原表位，可以诱导HCV特异性T细胞应答，已经在群体水平上减少了对变异的交叉识别。

2018年欧洲肝脏研究学会年会上，英国牛津大学Donnison等人于4月14日交流的一项研究表明，他们研发的新型泛基因型HCV猴腺病毒载体疫苗，应用基因佐剂-缩短的Ⅱ类鲨恒定链[sIi（tr）aa47-72]，编码所有主要基因型HCV的保守序列，包含人类感染HCV的多种T细胞表位，对小鼠具有免疫原性（摘要号：SAT-431）。

全球HCV及基因型分布

研究者们联合保守片段，形成基因1型和3型以及1-6型HCV新型免疫原，去掉推定的交界区人工抗原表位，计算机模拟分析可以排除可能的交叉反应性人类自身多肽和确定的HCVT细胞表位，应用和不应用sIi（tr），构建编码HCV免疫原（ChAdOx1-gt1-6）的猴腺病毒疫苗载体。在近亲交配和远亲交配的小鼠中，以107-8IU的剂量单次肌注，体外IFN-γELISpot分析和细胞内染色应用基因型特异性和保守序列肽池，对免疫原性进行评估，在ChAdOx1载体中编码非结构蛋白3-5的基因1b型HCV免疫原作为对照。

他们发现ChAdOx1保守片段HCV疫苗可刺激近亲交配和远亲交配的小鼠产生高强度、广谱、可交叉反应的T细胞应答，应用基因1a型和3a型HCV肽池刺激，Gt1-6L诱导T细胞总应答的平均幅度分别为795和859个IFN-γ点形成单位（SFU）/106脾细胞，对于基因型特异性肽池刺激的T细胞，包含sIi（tr）的免疫原可诱导其免疫原性增强。可产生细胞因子的CD8+T细胞和CD4+T细胞对HCV序列具有特异性，该HCV序列对所有基因型HCV具有很高比例的序列一致性，计算机模拟分析表明，保守的免疫原包含自然感染HCV的多抗原表位。

这些观察结果为人类泛基因型HCVT细胞疫苗的评估做好了准备。尽管有强烈证据表明可以达到预防性疫苗的目的，仍然有许多问题需要解决，才能实现这一目标。