药物代谢动力学（Pharmacokinetic）是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。

随着药物化学的发展及人类健康水平的不断提高，对药物的药代动力学性质的要求越来越高：判断一个药物的应用前景特别是市场前景，不单纯是疗效强，毒副作用小；更要具备良好的药代动力学性质。

非布司他片适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。

非布司他片的口服推荐剂量为40mg或80mg，每日一次。

推荐非布司他片的起始剂量为40mg，每日一次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl（约360μmol/L），建议剂量增至80mg，每日一次。给药时，无需考虑食物和抗酸剂的影响。

那么，非布司他片的有怎样的药代动力学？

据国外文献报道：在健康受试者中，10~120mg剂量范围内，单次和多次给药，非布司他的最大血浆浓度（Cmax）和AUC呈剂量相关性增加。每24小时给予治疗剂量时，体内无蓄积。非布司他的终末消除半衰期（t1/2）约为5~8小时。通过群体药代动力学分析，非布司他在痛风的高尿酸血症患者中的药代动力学参数与健康受试者相似。

吸收：口服给药后，放射性标记的非布司他的吸收率至少为49%（根据尿液中总回收的放射性标记物）。服药后1~1.5小时能达到最大血浆浓度。多次口服非布司他40mg/d或80mg/d，40mg/d的Cmax是1.6±0.6μg/mL（N=30），80mg/d的Cmax是2.6±1.7μg/mL（N=227）。还未进行非布司他片的绝对生物利用度研究。

服用非布司他80mg/d并同时进食高脂肪餐，多次给药后Cmax降低49%，AUC降低18%。然而，血清尿酸浓度降低无临床意义（进餐后58%，空腹51%）。因此，非布司他给药无需考虑食物因素。

单剂量给予80mg非布司他合并抗酸剂（包括氢氧化镁、氢氧化铝）的试验提示非布司他吸收延迟（约1小时），Cmax降低31%、AUC∞降低15%。相对于Cmax，AUC与药效更有相关性，但AUC的改变无显著的临床意义。因此，非布司他给药无需考虑抗酸剂因素。

分布：非布司他平均表观稳态分布容积（Vss/F）大约是50L（CV约40%）。血浆蛋白结合率约99.2%（主要和血清白蛋白结合），40mg和80mg剂量的血浆蛋白结合率不变。

代谢：非布司他被广泛代谢，通过与尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶（UGT）结合，通过细胞色素P450（CYP）系统、非P450酶系统进行氧化。UGT包括UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9和UGT2B7，CYP包括CYP1A2、2C8和2C9。每种酶在非布司他代谢中作用的大小均不明确。异丁基侧链氧化生成了4种具有药理学活性的羟基代谢产物，但其在血浆中的浓度比非布司他要低的多。

尿液与粪便检测结果显示，非布司他体内主要代谢产物有：非布司他酰基葡萄糖醛酸苷代谢产物（约剂量的35%）和氧化代谢产物67M-1（约剂量的10%）、67M-2（约剂量的11%）和67M-4（约剂量的14%），其中67M-4是由67M-1代谢的二次代谢产物。

消除：非布司他通过肝脏和肾脏途径进行消除。口服C标记的非布司他80mg，约49%通过尿液排泄，包括非布司他原型（3%）、酰基葡萄糖醛酸苷代谢产物（30%）、已知的氧化代谢产物及其结合物（13%）、其他未知的代谢产物（3%）。除了通过尿液排泄，大约45%通过粪便排泄，包括非布司他原型（12%）、酰基葡萄糖醛酸苷代谢产物（1%）、已知的氧化代谢产物及其结合物（25%）、其他未知的代谢产物（7%）。

非布司他平均终末消除半衰期大约为5~8小时。

特殊人群

儿童用药：尚未对小于18岁的患者进行非布司他的药代动力学研究。

老年人用药：与年轻受试者相比（18~40岁），老年受试者（65岁及以上）多次口服非布司他后，非布司他及其代谢物的Cmax和AUC相似。血清尿酸浓度下降率在年老与年轻的受试者中也基本一致。老年患者无需调整剂量。

肾功能不全者：在轻度（肌酐清除率50~80ml/min）、中度（肌酐清除率30~49ml/min）或重度（肌酐清除率10~29ml/min）的肾功能不全的健康受试者中，多次服用80mg的非布司他，与肾功能正常受试者（肌酐清除率大于80ml/min）相比，Cmax无变化，AUC与半衰期增加，但肾功能不全的3组中，结果相似。肾功能不全者平均非布司他AUC值是正常者的1.8倍，3种活性代谢物的平均Cmax和AUC分别增加到2倍和4倍。但是，肾功能不全者的血清尿酸下降率与正常者类似（正常者是58%，重度肾功能不全者是55%）。

轻度至中度肾功能不全者的药物剂量无需调整。非布司他的推荐起始剂量为40mg，每日一次。服用两周后血清尿酸未达到6mg/dl以下者，推荐服用80mg。重度肾功能不全者数据不充分，请谨慎使用。

非布司他在肾功能损害末期需要进行透析的患者中未进行研究。

肝功能不全：轻度（Child-PughA级）或者中度（Child-PughB级）肝功能不全者，相对于正常肝功能者，多次服用80mg的非布司他，Cmax与AUC24（总量与非结合部分）平均增加了20~30%。在不同的组别中，血清尿酸浓度下降率类似（健康组62%，轻度肝功能不全组49%，中度肝功能不全组48%）。轻度与中度肝功能不全者的药物剂量无需调整。尚未对重度肝功能损害者（Child-PughC级）进行研究，此类患者应谨慎使用。

性别：多次口服非布司他，女性比男性的非布司他Cmax和AUC24分别高出30%和14%。然而性别间进行体重矫正后，Cmax与AUC在两性别中相似。此外，性别间的血清尿酸浓度下降率也相似。无需根据性别进行药物剂量调整。

种族：尚未对不同种族进行特殊药代动力学的研究。

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（实习编辑：徐茶珍）

 

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