博路定的主要成分为恩替卡韦。博路定适用于病毒复制活跃,血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。那么,博路定的耐药性是怎样呢?
博路定对拉米夫定耐药病毒株(rtL180M,rtM204V)的EC50的中位值是0.026μM(范围0.01至0.059μM),博路定对在细胞培养液中生长的1型人类免疫缺陷病毒(HIV)无临床相关活性(EC50]10μM)。博路定在人类淋巴细胞培养的实验中,发现恩替卡韦是染色体断裂诱导剂。博路定在Ames实验(使用伤寒杆菌,大肠杆菌,使用或不用代谢激活剂)、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中,发现恩替卡韦不是突变诱导剂。
博路定在达到血浆峰浓度后,血药浓度以双指数方式下降,博路定达到终末清除半衰期约需128-149小时。博路定的药物累积指数约为每天一次给药剂量的2倍,这表明其有效累积半衰期约为24小时。博路定主要以原形通过肾脏清除,清除率为给药量的62-73%。博路定对肾清除率为360-471mL/min,且不依赖于给药剂量,博路定同时通过肾小球滤过和网状小管分泌。
博路定的耐药性:体外研究,在细胞试验中发现,拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦的显型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换(rtL180M和/或rtM204V/I),再加上rtT184,rtS202或rtM250位点的置换变异,或者在以上两种变异同时发生的基础上,无论是否出现rtI169的置换变异,都会造成对恩替卡韦的显型敏感性降低更多(]70倍)。
临床研究,核苷类药物初治患者:81%的核苷类药物初治病人在口服恩替卡韦0.5mg/天48周后,病毒载量达到[300拷贝/mL。HBeAg阳性(AI463022研究,n=219)或HBeAg阴性(AI463027研究,n=211)的核苷类药物初治患者在治疗48周后,基因型分析结果表明HBVDNA多聚酶的基因没有发生与表型耐药相关的基因型变异。在AI463022研究中,有2名病人发生了病毒学反弹(HBVDNA从最低点上升1个log10),但没有发现与恩替卡韦耐药相关的基因型或表型证据。
拉米夫定治疗失效的患者:22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韦1.0mg/天48周后,病毒载量达到[300拷贝/mL。对血清HBVDNA在可测出水平的病人进行基因型分析,结果表明在原先就有拉米夫定耐药变异(rtL180M和/或rtM204V/I)的病人中,有7%(13/189)的病人在48周内出现rtI169,rtT184,rtS202和/或rtM250等位点与恩替卡韦耐药相关的置换变异。在这13名发生变异的病人中,有3名病人在48周之内发生了病毒学反弹(HBVDNA从最低点上升≥1个log10),多数病人在48周之后发生了病毒学反弹。
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(实习编缉:梁劲)
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