使用药物的时候总是要注意各个方面的问题，那么，西格列汀二甲双胍片药代动力学是怎样？

西格列汀二甲双胍片药代动力学：

本品：一项在健康受试者中开展的权威性生物等效性研究表明，本品（西格列汀/盐酸二甲双胍）的50mg/500mg和50mg/1000mg复方片剂与联合服用相应剂量磷酸西格列汀(JANUVIA)和盐酸二甲双胍是生物等效的。

由于目前已经证明已有的最低和最高剂量规格复方片剂的生物等效性，因此生物等效也适用于（西格列汀/二甲双胍）50mg/850mg固定剂量联合(FDC)片剂。

吸收

磷酸西格列汀：西格列汀的绝对生物利用度约为87%。同时进食高脂饮食对西格列汀的药代动力学没有影响。

盐酸二甲双胍：空腹条件下服用盐酸二甲双胍500mg片后，药物的绝对生物利用度约为50～60%。有试验研究了单次口服500～1500mg以及850～2550mg盐酸二甲双胍片的吸收，结果发现，随着药物剂量增加药物的吸收比例并没有增加，这不是因为药物的清除发生了改变而是因为药物的吸收减少了。食物可以减少二甲双胍的吸收范围并轻度延缓它的吸收时间，在数值上表现为进食后药物的平均峰值血药浓度(Cmax)降低了约40%，血药浓度-时间的曲线下面积(AUC)减少了25%，另外，与空腹服药相比，进食后再服用850mg的药片会使得药物达到峰值血药浓度(Tmax)的时间延迟35分钟。上述药代动力学变化的临床意义目前还不清楚。

分布

磷酸西格列汀：健康受试者接受单次静脉注射西格列汀100mg后药物达到稳态时的平均分布体积约为198升。能够与血浆蛋白可逆性结合的西格列汀比例很低(38%)。

盐酸二甲双胍：单次口服盐酸二甲双胍片850mg后，二甲双胍的平均表观分布容积为654&plusmn;358L。磺酰脲类药物与血浆蛋白的结合比例在90%以上，与之相比二甲双胍则很少与血浆蛋白结合。二甲双胍可以分布在红细胞里，且分布的量与时间很可能存在函数关系。按照常规临床剂量和用法服用盐酸二甲双胍片以后，达到稳态血药浓度的时间约为24～48小时，血药浓度一般<1mcg/mL。二甲双胍的对照临床试验表明，即使是服用最高剂量的二甲双胍，药物的最大血药浓度也不会超过5mcg/mL。

代谢

磷酸西格列汀：西格列汀主要以原形通过尿液排泄，体内的代谢只占很少的部分。约有79%的西格列汀以原形通过尿液排泄。

口服以[C]标记的西格列汀以后，约有16%的放射能以西格列汀代谢产物的形式排泄。血浆中能够检测到微量水平的6种代谢产物，且这些代谢产物与西格列汀抑制血浆DPP-4的行为无关。体外试验表明，与西格列汀的少量代谢过程有关的酶主要是CYP3A4，CYP2C8对这一过程也有影响。

盐酸二甲双胍：在正常受试者中开展的二甲双胍静脉内单次给药研究表明，二甲双胍以原形经尿液排泄，而且既不经过肝脏代谢（人体内没有检测到任何代谢物）也不通过胆汁排泄。

清除

磷酸西格列汀：健康受试者口服以[C]标记的西格列汀]，在给药后的一周以内，约100%的放射能都通过粪便(13%)和尿液(87%)清除了。口服100mg西格列汀后，药物的表观终末半衰期约为12.4小时，肾脏清除率约为350mL/min。

西格列汀的清除主要是通过肾脏的排泄并参与了活性肾小管分泌。西格列汀是人有机阴离子转运蛋白-3(hOAT-3)的底物，这种转运蛋白可能参与了西格列汀经肾脏清除的过程。hOAT-3在西格列汀运输过程中的临床关联还不是很清楚。西格列汀也是p-糖蛋白的一个底物，这种糖蛋白也可能参与并西格列汀在肾脏的清除。尽管如此，作为p-糖蛋白抑制剂的环孢霉素却并不能降低西格列汀的肾脏清除率。

盐酸二甲双胍：盐酸二甲双胍的肾脏清除率大约是肌酐清除率的3.5倍，这说明肾小管分泌是二甲双胍清除的主要途径。口服二甲双胍后，约90%的吸收药物在24小时内经肾脏途径清除，药物的血浆清除半衰期约为6.2小时。血液中药物的清除半衰期约为17.6小时，这说明红细胞集块可能是药物分布的一个小室。

2型糖尿病患者

磷酸西格列汀：一般情况下，西格列汀在2型糖尿病患者体内的药代动力学与其在健康受试者体内的药代动力学相近。

盐酸二甲双胍：在肾功能正常的情况下，2型糖尿病患者和正常受试者的单剂量或多剂量药代动力学没有差别，在常用临床剂量范围内也没有观察到二甲双胍在体内的累积。

肾功能不全患者

本品：本品不能用于肾功能不全的患者。

磷酸西格列汀：临床试验中可以观察到，与健康对照组受试者相比，中度肾功能不全的患者西格列汀的血浆AUC值升高了2倍左右，严重肾功能不全和终末期肾病血液透析的患者的AUC值升高了4倍左右。

盐酸二甲双胍：肾功能减退（根据测量的肌酐清除率）患者的血浆和血液的二甲双胍半衰期会延长，肾脏清除率与肌酐清除率成比例下降。

肝功能不全

磷酸西格列汀：中度肝功能不全（Child-Pugh评分7～9分）的患者在服用了磷酸西格列汀100mg以后，西格列汀的平均AUC和Cmax与对照组的健康受试者相比分别高出了21%和13%。目前认为这种差别可能没有临床意义。

目前还没有关于重度肝功能不全（Child-Pugh评分>9分）患者的资料。但由于西格列汀主要是通过肾脏清除，因此严重的肝功能不全应当不会影响西格列汀的药代动力学。

盐酸二甲双胍：目前尚无二甲双胍在肝功能不全患者中的药代动力学研究。

性别种族

磷酸西格列汀：基于对I期药代动力学数据的综合分析以及I期和II期数据的人口药代动力学分析，性别种族对于西格列汀的药代动力学没有具临床意义的影响。这里所说的种族包括白人、黑人、黄人以及其他种族。体重指数(BMI)对于西格列汀的药代动力学也没有具临床意义的影响。

盐酸二甲双胍：从性别角度分析发现正常受试者和2型糖尿病患者的二甲双胍药代动力学参数没有显著差异。同样的，在2型糖尿病患者中开展的对照临床研究表明，二甲双胍的抗高血糖效果在男性患者与女性患者中是相似的。

老年患者

磷酸西格列汀：基于对I期和II期数据的人口药代动力学分析，年龄对于西格列汀的药代动力学不具有临床意义的影响。老年受试者（65～80岁）西格列汀的血药浓度比青年受试者高出大约19%。

盐酸二甲双胍：从有限的以老年健康受试者为研究对象的二甲双胍对照药代动力学研究来看，与健康的青年受试者相比，老年患者二甲双胍的总血浆清除率下降、半衰期延长、Cmax增加。从这些数据看来，二甲双胍的药代动力学随着患者年龄而发生改变主要是因为患者的肾功能随着年龄的增加而发生了变化。

本品治疗不适用于年龄≥80岁的患者，除非患者测得的肌酐清除率表明该患者的肾功能没有下降。

儿童：还没有在儿童患者中开展关于本品的研究。

盐酸二甲双胍：目前还没有试验从种族角度来研究二甲双胍的药代动力学参数。在2型糖尿病患者中开展的安慰剂对照临床试验表明，白人(n=249)、黑人(n=51)和西班牙人(n=24)服用二甲双胍的抗高血糖效果相当。

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（实习编辑：王博英）

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