对马兜铃酸肾病的认识与治疗

　　近年来，有关中草药引起不良反应的文献报道不断出现，其中尤以含马兜铃酸的中草药引起的肾损害多见，并且由马兜铃酸所导致的肾小管损害和肾功能衰竭多为不可逆转的，严重时甚至可以危及患者的生命。2001年美国FDA宣布禁止包括关木通、马兜铃、青木香等十多中草药的进口，在国际上造成很大的影响。因此，认识马兜铃酸肾病，深入地探讨中草药的肾毒性作用，对指导临床用药和中医药走向世界都是有益的。

　　一、马兜铃酸肾病的概念由来

　　我国国内于1964年首次吴松寒报道了2例病人因大量服用关木通导致急性肾功能衰竭（ARF）；国外于1993年比利时Vanherweghem等报道了患者在服用含有广防己和厚朴的中草药减肥治疗后，出现进行性肾损害；至1998年比利时已有100余人因服用该减肥药导致慢性肾损害，其中1/3已接受肾移植。故国外学者多将此类患者称为“中草药肾病（CHN）”。事实上，原减肥药方中的汉防己被错用为完全不同种属的广防己。而近年来报道所谓的CHN是指广防己、青木香、关木通等多种含有马兜铃酸成分的药物所引起的肾损害，这里CHN所指的仅仅是含有马兜铃酸的中草药引起的肾损害，故CHN这种命名不太准确，并且会给中医药发展带来不利的影响，因此，国内学者建议称其为“马兜铃酸肾病（AAN），”并由此而引发了对中草药肾损害的更为系统的研究与认识。

　　二、马兜铃酸肾病的临床表现与病理

　　谌贻璞等认为马兜铃酸肾病可分为三型，即急性马兜铃酸肾病、慢性马兜铃酸肾病和肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病，其他学者也多遵循此分法。

　　（一）急性马兜铃酸肾病

　　急性马兜铃酸肾病多在大剂量一次或几次服用含有马兜铃酸的中药后导致，临床表现主要为少尿型或非少尿型急性肾功能衰竭，以非少尿型多见，可伴有近端及远端肾小管功能障碍，如出现肾性糖尿及低渗透压尿，尿检检有蛋白，伴少量红、白细胞及管型。肾外表现可有恶心、呕吐、上腹不适等消化道症状，或有轻度贫血、血小板减少等血液系统损害，以及肝功能异常和神经系统损害（视、听力障碍震颤等）。肾脏穿刺活组织检查示其病理表现为急性肾小管坏死。光镜示肾小管上皮细胞重度变性、坏死、崩解，部分仅残留裸露基底膜，极少有上皮细胞的再生，肾小管间质水肿，偶尔散在或局灶淋巴和单核细胞的浸润，肾小球基本正常，小动脉内皮细胞肿胀。免疫荧光学检查阴性。电镜检查示肾小管上皮微绒毛脱落，线粒体肿胀及线粒体嵴消失，部分细胞器崩解，基底膜裸露，肾间质水肿，肾小球基本正常或系膜基质增多，无电子致密物沉积。此外，临床上大量病例有蛋白尿及低蛋白血症者，病理检查光镜见肾小球轻度系膜增生，电镜下见脏层上皮细胞足突部分融合。

　　（二）慢性马兜铃酸肾病

　　慢性马兜铃酸肾病多由持续或间断小剂量服用含马兜铃酸的药物引起，也可由重症急性马兜铃酸肾病不愈发展而导致，主要表现为慢性肾小管—间质肾病表现。肾功能损害常呈进行性，肾损害出现后及时停用含马兜铃酸的药物，也常常不能制止病变的进展，经数月或2~3年进入肾衰竭。临床症状常首先出现夜尿增多，而后逐渐出现各种肾衰竭症状。尿常规检查多见有肾性糖尿、低渗透压尿、轻微蛋白尿、少量红白细胞及管型。肾功能检查示早期肾小管功能损伤突出，后期出现氮质血症，直至尿毒症。常伴有轻--中度高血压，贫血出现早。B超检查双肾体积缩小，而且双肾大小可不对称。部分病人肾脏外形不规整。病理主要表现为分布不均一的寡细胞性纤维化。光镜下肾间质呈多灶状或大片状寡细胞性纤维化，偶尔有少量散在或小灶状淋巴和单核细胞浸润，肾小管多灶状或大片状萎缩或消失，肾小管无明显变化或肾小管基底膜呈缺血性皱缩，毛细血管袢塌陷，直至进展为缺血性硬化，小动脉壁增厚。免疫荧光检查多为阴性。电镜下示肾间质可见束状胶原纤维，肾小管基底膜增厚，肾小球基底膜皱缩及毛细血管壁塌陷。

　　还有学者认为：长期服用含有小剂量含马兜铃酸的药物，还可以致癌，尤其是泌尿系统癌，如膀胱癌，肾盂及输尿管癌。

　　（三）肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病

　　肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病多发生于小剂量或间断服用马兜铃酸药物数周到数月后而出现乏力、口渴、多饮、多尿、夜尿增多等症状，常呈现为远端或近端肾小管酸中毒的表现，和/或出现Fanconi综合征。尿浓缩功能减退，尿渗透压降低，血尿素氮、血肌酐基本正常。病理表现肾小管变性萎缩。光镜下上皮细胞扁平，部分崩解脱落和管腔扩张，部分萎缩；肾间质无明显病变、萎缩，或呈轻度灶状寡细胞性纤维化；肾小球基本正常；小动脉壁增厚。免疫荧光检查阴性。电镜检查示肾小管刷状缘部分脱落，上皮细线粒体肿胀，部分细胞器崩解及脱落，肾小球基本正常或轻度系膜增生。

　　三、马兜铃酸肾病的防治

　　（一）马兜铃酸肾病的预防

　　马兜铃酸肾病是由含马兜铃酸的中草药引起，因此，要防止肾损害的发生，在应用含有马兜铃酸类的药物时应该尽量避免使用。如必须用也应该是小剂量、在药典规定的剂量下使用，以短期应用为宜（中病即止）。循证医学认为：任何药物都有其规定的安全剂量范围，在过量使用的情况下均会表现出特定的器官毒性，马兜铃酸类药物也是如此。也可以通过改进炮制方法来减少马兜铃酸的含量，减轻毒性。但是也应该认识到由于个体差异，不同的个体对药物有着不同的反应。有报道称小剂量木通也不宜长期服用。

　　（二）马兜铃酸肾病的治疗

　　马兜铃酸肾病一旦被发现，应立即停止使用相关类的药物，并采取积极的对症治疗。西医方面目前尚没有成熟的治疗方案，多通过对机体局部的调整作用，扩张肾血管，提高肾血流量，促进纤维组织的吸收。中医辨证认为，马兜铃酸肾病分型以脾肾阳虚、肝肾阴虚、水湿壅塞为主，故“虚”、“瘀”为各类型马兜铃酸肾病的共同病机，采取补肾活血法为治疗马兜铃酸肾病的基本治疗大法，采用补肾、滋阴、活血、益气、温阳等治法予以扶正、祛邪的治疗。具体的措施为：

　　1．对症治疗：首先加强营养支持，纠正贫血，控制血压，防止和纠正水盐、电解质、酸碱失衡、对慢性小管间质性疾病或非少尿性肾衰，要保证液体入量，使尿量维持在2000ml/d以上，以减低药物在肾髓质的浓度，防止肾缺血，对于进入终末期肾衰的病人，需采取替代治疗，如透析或肾移植。

　　2．激素：选用类固醇激素可能在延缓慢性马兜铃酸肾病进展有一定疗效，如每天口服强的松30mg~40mg，每三个月减量10mg，维持治疗一年，可延缓肾间质纤维化的进展。早期应用血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ拮抗剂，可以预防和减轻间质纤维化的形成。

　　3．中草药制剂：俞东容、吕崇山等运用以下中药来改善肾损伤：①冬虫夏草及其制剂：冬虫夏草具有补肺肾、益精气功效。实验研究表明冬虫夏草能保护缺血性肾损害，延缓肾功能衰竭，尤对肾小管间质具有较明显的防止作用。②大黄制剂：具有清热解毒、活血化瘀、泻浊通便之功效。可以抑制细胞的过度增生和肥大，影响各种相关细胞因子和生长因子，延缓间质纤维化，主要用于慢性肾小管间质疾病。③川芎及其制剂：有抗血小板聚集解痉、增加肾血流量作用，能保护肾小管再吸收功能，增加肾内前列腺素的合成，降低血管紧张素Ⅱ水平，对急性肾功能衰竭有保护作用。④丹参及其制剂：有改善肾脏血流，促进肾小管上皮细胞修复作用。⑤黄芪：能保护及修复组织损伤，与川芎制剂一起能防治庆大霉素导致的肾小管损伤。⑥积雪草：可以抑制纤维细胞增殖，防治肾硬化。王禹、孙东发现银杏叶提取物能有效改善肾微循环，增加缺血区血供，减少尿微量白蛋白的排出，从而延缓马兜铃酸肾病肾功能不全的进展。

　　4其他：最近有研究证实，甘草酸、卡托普利、氯沙坦、抗肿瘤坏死因子单克隆抗体对该病有一定防治作用。另外，川芎嗪、泼尼松和贝那普利均能减轻大鼠ATN和早期TIF模型的病变而具有肾脏保护作用。

　　四、马兜铃酸肾病的展望

　　中草药一直以来被人们认为毒副作用小、使用安全，而此次的马兜铃酸事件提示国内外学者应该辩证地认识中草药的使用，不能单纯地认为中草药是纯天然药物，没有毒副作用，可以放心大胆地使用；也不能因此而片面夸大中草药的毒副作用而忽视其疗效好、副作用少的优点。中医学和中草药正逐渐走向世界，与国际化接轨，人种的不同、体质的不同，不但要求国内外学者在应用中草药的时候更加审慎，将中医学天人相应、辨证施治的精髓切实地运用到不同的病例当中，还要求国内学者建立更为完整的中医药体系，这样才能使具有两千多年的中国医学更好地造福全人类。另外，加强对含有马兜铃酸的中药进行管理，防止不良药害事件发生，常用含马兜铃酸成分中药如下：关木通、马兜铃、青木香、广防己、朱砂莲、寻骨风、汉中防己、天仙藤。建议尽量避免使用以上药材。