胸腔热灌注化疗治疗胸腺瘤胸膜复发

1. 研究背景和目的

胸腺瘤是胸腔内少见的恶性肿瘤，胸膜播散是胸腺瘤的典型特征之一，初诊时通常只有7%~10%存在胸膜病变，而复发则有75%出现在胸膜上。胸腔热灌注化疗（Intra-oracic Chemo-Hyperthermia，ITCH）最早用于间皮瘤减瘤手术后的治疗，后引入到晚期、复发性胸腺瘤治疗中。本人拟通过一组复发性胸腺瘤应用ITCH治疗的资料，来分析这种治疗方法的可行性并报告患者的预后情况。

2. 材料和方法

这是一个单中心的回顾性研究，所有接受ITCH的患者均为晚期胸腺恶性肿瘤。从1997年4月-2015年3月，有19名患者在我中心接受了胸膜切除加上ITCH治疗。在此期间，共有270名患者因胸腺肿瘤接受手术。所有患者均收录到前瞻性数据库中。ITCH的指征主要是根据外科医生的经验，并且在一个专门的多学科肿瘤平台上系统讨论。ITCH最低的纳入标准包括:年龄<75岁；之前做过胸腺瘤切除且出现了孤立胸膜转移；外科团队评估胸膜病变可切除；没有胸腔外的转移；心肺功能能够耐受必要的肺切除等。排除胸腺癌的患者。组织学评估主要依据WHO分类而分期主要依据Masaoka分期。所有患者均采用全麻、侧卧位，第5肋间后外侧切口开胸，通过胸膜次全切除、肺楔形切除、膈肌和/或心包切除来最大限度切除全部肉眼可见病变。在关胸前，将ITCH设备置入胸膜腔：1根30 Fr的硅胶管置于胸膜顶，1根30 Fr的硅胶管置于胸腔底部，温度计（Mallinckrodt，Mulhuddart Dublin，Ireland）也置入胸腔，一个在流入管，一个在流出管。关胸后将两根管子连接到无菌的循环装置上，4L灌注液（Travenol Laboratory，Norfolk，England）通过滚动泵（Cobe）推动，以每分钟200 cm3灌入，灌注液含有丝裂霉素25 mg/m2，最大剂量60 mg（MMC，Kyowa，Tokyo，Japan），顺铂50 mg/m2，最大剂量100 mg。液体通过一个连接到管道上的加热器加热，胸腔内外的热探测器温度计可以每10 min一次监测并显示温度。ITCH时间>90 min，同时监测体温、呼吸和循环功能等指标。 平均最大灌注温度为42 °C。在治疗结束后患者转移到ICU拔除气管插管并监护。记录患者的副反应（Adverse events，AEs）。术后30 d内记录术后并发症和死亡率。所有患者均进行随访和统计学分析。

3. 结果

在研究期间共有19例患者接受了ITCH治疗，平均年龄44岁(21~68岁)，8名男性(42%)。B2型胸腺瘤最多，占53%，然后是B3型（27%）和B1型（10%）， B2和B3混合型2例（10%）。所有患者的ECOG评分0~1，9例有重症肌无力病史（47%），6例（32%）初诊为IVA期。从手术到复发的平均无病生存期（DFS） 为59个月（12~120个月）。在第一次胸腺切除时有5例接受了术后化疗，2例胸腺切除不完全（1例R1，1例R2），8例接受术后放疗。在ITCH之前，5例之前诊断为胸膜复发，其中3例有超过两处胸膜病变。这些患者在考虑ITCH之前均接受过化疗、楔形切除、胸膜固定和/或放疗。

手术方式包括4例胸膜切除，14例胸膜切除联合肺楔形切除，1例胸膜外全肺切除，7例切除部分膈肌但没有使用补片。所有患者均接受了ITCH治疗，整个过程90 min，术中没有出现副反应。没有发现心脏或呼吸的异常，膈肌切除的患者没有发现胸腔向腹腔的漏液。没有术后死亡，5例出现术后并发症，其中2例与手术有关（1例脓胸，1例细菌性肺炎），3例与ITCH有关（1例可逆性1级骨髓抑制，2例自发性可逆性2级急性肾衰）。平均ICU时间和住院时间分别为1 d（1~26 d）和10 d（7~36 d）。

平均随访39个月（10~127个月），14例存活，其中12例无肿瘤复发。7例出现复发，平均DFS为53个月。2例出现同侧淋巴结复发，给以放射治疗。1例出 现心包复发，2例出现同侧胸膜复发，1例出现对侧胸膜复发。同侧胸膜复发的平均DFS为41个月（22~84个月）。5例在随访期间死亡，平均OS为63个月，1年和5年生存率分别为93%和86%。1例死于肿瘤进展，3例死于病毒或细菌感染，1例死于肺栓塞。

4. 结论

我们的数据显示，对于一部分选择的胸腺瘤胸膜复发的患者，ITCH是可行的，它能够延长疾病局部控制时间，安全性良好。对于部分选择性病例，它可以延长生存期。具体的治疗方案应在肿瘤多学科治疗平台上进行讨论。

专家点评

胸腺瘤胸膜复发：胸腔热灌注化疗的作用和效果

胸腺瘤是一种前纵隔少见肿瘤，生物学行为上生长相对缓慢。胸腺瘤的治疗以外科为基础，而切除的完整性是判断预后的主要指标[1]。但是即使是完全切除的患者仍然有10%~30%会出现复发，平均的DFS为60~80个月[2]。肿瘤复发的主要危险因素是较晚的Masaoka分期和WHO组织类型[3-4]。而在另一方面，胸腺癌则表现的更具有侵袭性且更易复发，所以被认为是完全不同的疾病。

胸腺瘤最常见的复发部位为胸膜腔内脏层或者壁层胸膜上的微小转移（占所有复发的46%~80%），然后是纵隔，最后是远处转移[5]。

目前对于复发的胸腺瘤还没有最佳的治疗方案。治疗建议包括外科切除、化疗、多学科治疗或者观察。大多数外科团队报道的复发后再次切除后患者的理想的5 年和10年存活率分别为70.9%&plusmn;16.2%和49.6%±27.4%[6-7]。 这样的生存率比非手术治疗方案要好，但是这样的回顾性分析必然是有偏差的，因为外科治疗的患者都是经过选择的，比如患者的病变都比较局限，身体状态相对较好，等等。

最近，有一些团队推荐了一个新的联合治疗方法: 在外科切除胸膜复发胸腺瘤之后进行胸腔热灌注化疗（intrathoracic chemohyperthermia，ITCH）[8-10]。这一治疗方案最初用在间皮瘤的多学科治疗上，原理是局部用药使肿瘤的药物暴露浓度比全身用药更高[11-12]。而且热疗具有协同促进效应，药物动力学研究证实，热灌注比非热灌注造成的局部组织/灌注液浓度更高。

有研究报道了ITCH在复发性胸腺瘤治疗中的应用，但到目前为止只包括一些小样本的病例，且患者选择的差异也很大，有的包括胸腺瘤胸膜复发，也有的包括新发的IVa胸腺瘤和胸膜播散的胸腺癌，而后者的预后是完全不同的。

Maury等[8]在最近的报道中收集了19个胸腺瘤胸膜复发的患者施行手术和ITCH的病例，这是同类报道中样本量最大的一组。需要特别注明的是，该组中排除了新发的IVa胸腺瘤和胸膜播散的胸腺癌病例。所有患者均再次行根治性切除手术，包括胸膜次全切除，肺楔形切除，膈肌和/或心包切除等，只有一例施行了胸膜外全肺切除。ITCH药物包括丝裂霉素25 mg/m2和顺铂50 mg/m2，药物通过两根胸管灌注到胸膜腔，留置90 min，平均最大灌注温度为42 °C。没有围术期死亡，并发症发生率26%，其中3例（16%）出现化疗毒副反应。中位随访时间39个月，中位DFS时间42个月。5人在随访期死亡，中位OS时间63个月，5年生存率86%。作者认为，ITCH是一个可行的治疗方法，它可以改善长期的局部肿瘤控制，而且没有明显的安全问题。

该文对于ITCH治疗复发性胸腺瘤的可行性提供了强有力的证据，但是和其他相似的研究一样，它仍然有一些问题需要解决。首先，这些单中心研究的病例数太少，无法有效评估并发症发生率，尤其是ITCH之后化疗相关并发症，Maury的论文中就有3例（16%）。既往的化疗，无论是胸腺瘤初始治疗时还是在复发后，都可能导致ITCH的毒性反应更大，这可能是该治疗方式一个潜在的禁忌证。其次，这些患者的预后结果难以解释，或者难以和那些单纯做了外科切除的同类患者相比较。实际上，因为疾病的惰性过程，这些患者在单纯切除后的生存率通常都是不错的，根据最新的Meta分析结果，胸腺瘤复发后的5年OS为70.9%±16.2%[6]。因此，需要更多的病例数才有可能获得两种治疗方法统计学上的差异。基于同样的原因，Maury报道中39个月的随访时间并不足以评估胸腺瘤患者的预后生存。第三，因为每篇报道中的用药方案都不相同，所以在该ITCH治疗中所谓最佳化疗方案是有争议的，这对于并发症率和生存预后的影响尚不明确。第四，对于胸膜受累的胸腺瘤的切除范围也没有统一意见。多数的研究中，切除仅限于受累的膈肌、心包或肺表面的胸膜，有些作者还施行了全胸膜切除或者胸膜外全肺切除手术[13-14]。不同的手术方法不仅可能与死亡率和并发症率有关，还会与ITCH有关，因为部分完整的胸膜的存在能够增加化疗药物的吸收和血清浓度[10]。

总结一下，外科手术加上ITCH治疗胸腺瘤胸膜复发转移是一种新的、有前途的治疗方法，从药物动力学上讲它应该是有效的。但是，相关并发症、适应证和最佳治疗方案等一些问题仍然没有答案，且缺乏长期的生存数据。作者的观点是，因为疾病少见，所以需要一个多中心的、随机的、长期随访的研究来解决这些问题。在那之前，ITCH仍只是个试验性技术，实施治疗的医生必须了解这一点而且在治疗前必须经过多学科讨论，治疗方案也必须是个体化的。为了保证每个胸腺瘤患者能够得到最有效的治疗方法，并且便于收集数据，应该设立专门的，大流量的中心。