重症肌无力伴发胸腺瘤如何选择手术方案

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)患者绝大多数存在胸腺异常，其中65%～70%伴有胸腺淋巴滤泡性增生，15%合并胸腺瘤[1]。相对而言，MG伴胸腺瘤患者病情重、进展快，短期内累及呼吸肌，肌无力危象发生率、病死率显著高于不伴胸腺瘤的患者，目前认为胸腺瘤是肌无力危象的独立危险因素[2]。我院近年收治3 000余例MG患者，为其中178例伴发胸腺瘤患者行胸腺瘤扩大切除术，术后结合WHO胸腺瘤病理类型、Masaoka分期及肌无力症状严重程度确定术后治疗方案，包括免疫治疗与放射治疗[3]，并随访患者术后2年内的疗效。本研究分析了不同胸腺瘤病理分型、手术分期与疗效的关系。

对象与方法

研究对象

2008年7月—2010年12月我院神经内科收治的178例确诊为MG伴发胸腺瘤并行胸腺瘤扩大切除术患者。参考1997年第5届全国神经免疫学术会议期间讨论的有关MG的诊断标准：

(1)临床上，受累骨骼肌无力，症状呈波动性、活动后加重、休息后减轻及晨轻暮重的特点；

(2)药理学上，胆碱酯酶抑制剂试验阳性(有效)；

(3)神经生理上，低频重复刺激波幅递减，单纤维肌电图颤抖(jitter)增宽；

(4)免疫学上，血清乙酰胆碱受体抗体阳性；

(5)免疫病理学上，神经肌肉接头处突触后膜皱褶减少，变平坦，其上有活性的乙酰胆碱受体减少。其中(1)为诊断MG的必备条件。

按Osserman临床分型分为单纯眼肌型(Ⅰ型)和全身型包括ⅡA型(轻度全身型)、ⅡB型(中度全身型)、Ⅲ型(急性重症型)、Ⅳ型(迟发重症型)和Ⅴ型(萎缩型)。

研究方法

1．胸腺瘤扩大切除术

本组178例患者全部采用胸骨正中下段10 cm以下皮肤做小切口行胸腺扩大切除术，切除全部胸腺及前纵隔的全部脂肪组织。切除范围上至甲状腺下极，下至心膈角两侧脂肪垫，打开胸腔切除纵隔胸膜，常规放置左胸腔闭式引流管。

2．胸腺瘤病理分型、分期

病理分型依据WHO胸腺肿瘤国际组织学分类(1999)，其主要标准是：A型肿瘤上皮细胞呈梭形或椭圆形；B型肿瘤细胞呈树突状或上皮样；具有上述两种特征者称为AB型。其中根据逐渐增加的上皮细胞/淋巴细胞比例以及肿瘤上皮出现异型性的情况，将B型又分为B1、B2和B3三个亚型[4,5,6]。

手术分期参照Masaoka分期：Ⅰ期：肉眼下包膜完整且镜下无包膜侵犯；Ⅱ期：肉眼下侵犯纵隔脂肪组织或纵隔胸膜，或镜下侵犯包膜；Ⅲ期：肉眼下侵犯心包、大血管或肺；Ⅳ期：胸膜或心包种植转移或血行、淋巴转移[7]。

3．肌无力危象的诊断

MG患者肌无力症状恶化，因呼吸肌和/或吞咽肌严重无力，出现呼吸衰竭，需依赖机械通气维持呼吸功能。

4．MG并胸腺瘤患者胸腺切除术后治疗方案

胸腺瘤切除术后，结合WHO胸腺瘤病理类型、Masaoka分期及肌无力症状严重程度确定术后治疗方案。Masaoka分期为Ⅰ期，且WHO胸腺瘤分型B2型及以下，术后接受环磷酰胺免疫治疗(1疗程，3个月，总量10 g)；Masaoka分期为Ⅱ期及以上或WHO胸腺瘤分型B3型，术后接受环磷酰胺免疫治疗(1疗程，3个月，总量10 g)及放射治疗。为判断术后有无胸腺瘤的复发或种植转移，所有接受手术治疗的患者术后12和24个月时行胸部增强CT检查。

5．疗效评价及随访情况

肌无力严重程度判定标准采用文献[8]中的临床绝对评分法，将受累肌肉分为7组，每组肌群均按其肌无力及易疲劳严重程度分为5级4分制记分，0分为正常，4分为最重；累计评分0分为正常，60分为最重。疗效判定标准采用临床相对评分法[6]：临床相对评分＝(治疗前绝对评分–治疗后绝对评分) /治疗前绝对评分×100%；相对评分≥90%为痊愈，50%～<90%为显效，25%～<50%为好转，<25%为无效。

痊愈、显效和好转统称为有效。接受胸腺瘤切除术前及术后1个月由病房同一位医师对患者进行临床绝对评分并记录治疗方案。术后6个月、1年及2年由门诊随访医师进行评分，并记录病情变化、减药、停药、复发及胸部CT情况。失访及非MG病因死亡情况：术后6个月失访8例，1年失访10例，2年失访13例，失访率8%；3例分别于术后1、7及12个月由于非MG病因死亡。

三、统计学处理

采用SPSS13.0软件进行统计分析。定性资料2×2四格表资料采用χ2检验或Fisher确切概率法；单向有序2×4列联表资料采用秩和检验进行分析；定量资料采用单因素方差分析，多组间的两两比较采用Bonferroni法。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一般临床资料

178例伴发胸腺瘤的MG患者中，男103例，女75例，年龄(43.7&plusmn;12.5)岁。Osserman临床分型：单纯眼肌型17例，全身型161例。胸腺瘤术后Masaoka分期：Ⅰ期39例(21.9%)，Ⅱ期106例(59.6%)，Ⅲ期25例(14.0%)，Ⅳ期8例(4.5%)。WHO病理分型：A及AB型41例(23.0%)，B1型29例(16.3%)，B2型72例(40.4%)，B3型36例(20.2%)。术后治疗方案：放疗＋免疫治疗58例，单纯免疫治疗112例，5例未接受放疗或免疫治疗，3例未完成整个免疫治疗疗程。

MG伴发胸腺瘤患者术后疗效分析

1．术后1个月内肌无力危象发生率：

178例胸腺瘤术后患者中11例(6.2%)发生肌无力危象。其中5例发生在术后第2天，可能与手术应激、麻醉肌松药物的使用相关；3例因术后1周内出现肺部感染诱发；另3例在术后放疗过程中出现，分别为术后第20天、1及1.5个月。

2．术前及术后不同时间点的MG绝对评分及相对评分情况：

伴胸腺瘤的MG患者胸腺瘤切除术前及术后不同时间的MG严重程度评分

注：MG：重症肌无力；与术前比较，aP<0.01；与术后1个月比较，bP<0.01；与术后6个月比较，cP<0.01；"–"表示无此数据

接受胸腺瘤切除术治疗后1个月、6个月、1年、2年的患者，MG临床绝对评分均显著低于术前(P均<0.01)，总有效率(临床相对评分≥25%)分别为32.8%(58/177)、59.8%(101/169)、69.7%(115/165)及81.5%(132/162)。治疗后不同时间点两两比较显示，随着时间的延长，MG临床绝对评分逐步下降(P<0.01)。

3．胸腺瘤病理分型、手术分期与预后的关系：

胸腺瘤切除术后2年时，按临床疗效分为有效病例及无效病例。如表2所示，有效病例与无效病例的WHO胸腺瘤病理分型构成情况的差异无统计学意义(χ2＝3.11，P＝0.078)；有效病例与无效病例的Masaoka分期构成情况的差异有统计学意义(χ2＝27.4，P<0.001)，进一步分析显示，Ⅰ期、Ⅱ期患者中有效病例的比例高于Ⅲ期、Ⅳ期(91.4%、89.8%比45.5%、28.6%，P均<0.001)。

胸腺瘤切除术后2年时不同临床疗效MG患者的胸腺瘤病理分型、Masaoka手术分期的情况[例(%)]

注：MG：重症肌无力

讨论

现公认MG伴胸腺瘤患者应尽早行胸腺瘤切除术，然而在手术方式、围手术期管理以及放射治疗、免疫治疗等协同治疗措施的选择方面有较大的争议，缺乏统一、规范化的治疗指南。

既往认为伴发胸腺瘤影响MG预后，最近的报道认为胸腺瘤不再是MG恶化的不良因素[9]。我们的资料表明，胸腺瘤术后2年MG症状缓解率可达81.5%，与以往报道的非胸腺瘤患者内科治疗总体有效率(84.96%)相当[10]。

国外关于胸腺瘤病理分型、Masaoka分期及是否伴发MG的相关研究表明[11]：MG多见于Masaoka分期早、B型胸腺瘤患者；Masaoka分期为晚期者多见于B型胸腺瘤非MG患者；同一病理类型的胸腺瘤患者，Masaoka分期越晚肌无力症状越重；更重要的是通过COX回归分析发现，Masaoka分期是影响胸腺瘤患者生存的独立危险因素，而与其是否伴发MG无关。

分析可能的原因为：伴MG患者较无肌无力患者可更早期发现胸腺瘤，另外MG治疗中糖皮质激素的使用也在一定程度上有助于抑制胸腺瘤的生长。我们关于MG伴发胸腺瘤的病理及手术分期特点的统计同样证实：伴发胸腺瘤的MG患者病理分型以B2型多见，Masaoka手术分期以Ⅰ、Ⅱ期为主[3]。可见胸腺瘤患者若伴发肌无力症状，其Masaoka分期相对较早。

但同为伴有胸腺瘤的MG患者，预后也是有差异的，可能与肿瘤WHO病理分型及Masaoka手术分期相关[12]。本研究结果表明：术后2年MG预后与胸腺瘤病理分型无关，而与Masaoka手术分期有关，Ⅰ期、Ⅱ期患者中有效病例的比例远高于Ⅲ期、Ⅳ期。

新近关于胸腺瘤预后的一项255例人群回顾性研究也表明：Masaoka分期是影响患者生存的独立危险因素，而不同的病理类型对于远期预后影响不大[13]。以上结果均提示，对于伴发胸腺瘤的MG患者，应尽早行手术治疗，手术中尽可能将胸腺及周围脂肪组织切除；临床上应重视胸腺瘤的手术分期，分期越晚MG疗效越差。

伴发胸腺瘤的MG患者术后肌无力症状不会立即改善，往往在6～12个月出现明显效果。一项针对伴发胸腺瘤MG患者术后10年的随访发现，在随访的最初2年，伴发胸腺瘤患者临床缓解率高于非胸腺瘤者(60.9%比32.1%，P＝0.040)，但随着时间的延长，两者临床缓解率差异无统计学意义(75%比69%，P＝0.064)[14]。

可能的原因为：伴发胸腺瘤患者往往在病程较短时即行胸腺瘤切除术。我们的结果亦表明：术后1个月、6个月、1年及2年的总有效率分别为32.8%、59.8%、69.7%及81.5%；在2年内随着时间的延长，MG临床绝对评分进一步下降。可见胸腺瘤并非为MG预后不良的影响因素。