背景
尽管局部进展期
食管癌多推荐采用新辅助放
化疗（nCRT）后行手术切除的方式，局部/区域复发（LRR）仍很常见，且与LRR相关的因素尚未明确。
方法
纳入单中心1996-2013年前瞻性数据库，分析复发模式，并使用竞争风险回归模型分析LRR的相关因素。
结果
456例患者行nCRT并手术治疗，167例患者复发。69例（15.1％）局部区域复发，140例（30.9％）远处复发。27例（6％）单区域复发患者对比远处失败的患者，复发时间（13.6vs10.4个月，P=0.20）和中位生存时间（29.3vs19.1个月，P=0.12）并无显著区别。单因素分析显示脉管受侵（HR1.46，P=0.07），淋巴结转移程度>0.5（HR2.16，P=0.02），阳性切缘（HR1.95，P=0.05），新辅助治疗无反应（HR1.99，P<0.01），临床T分期（HR2.62，P<0.01）和最终T3/4分期（HR2.06，P<0.01）与LRR相关。在多因素分析中，临床T分期和对新辅助治疗的反应是LRR独立影响因素。
结论
尽管侵袭性
肿瘤主要影响LRR，但优化新辅助治疗方案以获得完全缓解可能改善肿瘤局部控制。
背景
尽管近年来新辅助放化疗（nCRT）的应用越来越广泛，食管癌的总体预后依然不佳。2015年，美国估计有16980例患者被诊断为食管癌，15590例患者死亡。这样的统计数据差强人意，说明许多食管癌患者不可治愈，而在接受以根治性治疗为目的患者，复发后挽救性治疗手段较为有限。
最近一些随机对照试验和一项荟萃分析证实局部进展期食管癌患者nCRT后手术切除，无病生存（DFS）和总生存（OS）得到改善。基于这些数据，nCRT已成为这些患者的标准治疗。CROSS研究显示与单纯手术的中位OS24.0个月相比，nCRT可以延长OS至49.4个月（P=0.003），最近5年的随访结果证实nCRT的加入使中位OS提高了一倍。
尽管进行了根治性食管切除术，但单纯手术的局部/区域复发率（LRR）仍高达42％。多学科综合治疗旨在优化局部区域控制，提高R0切除率，降低局部区域失败率，并使47％的患者病理完全缓解。然而即便行nCRT，仍有约20％的患者会出现LRR。这些患者的挽救治疗选择有限，且复发所导致的进行性吞咽困难可能导致显著营养不良，顽固性疼痛和反复姑息性内镜扩张和/或支架置入。由于nCRT在食管癌患者中局部失败的影响因素尚未深入研究，目前还不清楚是否可以进行技术调整（如更高的放射剂量，扩大野照射，或更广泛的淋巴结清扫术），能进一步改善这些患者的局部复发（LR）控制。本研究目的是：（1）分析nCRT后食管切除治疗局部进展期食管癌患者的复发方式；（2）探讨局部失败对生存的影响；（3）确定与LRR相关的潜在因素。
方法
回顾性收集数据直至2006年，之后的数据为前瞻性。对人口统计学，临床结果，围手术期变量，联合治疗策略和复发数据进行回顾性分析。以根治性治疗为目的，接受nCRT治疗联合食管切除术的患者均纳入研究。接受姑息性手术，同时肝或腹膜转移，或手术后90天内死亡的患者被排除在外。
确诊食管癌后，根据AJCC分期标准，通过CT扫描，超声内镜（EUS）和PET扫描确定患者的临床分期。临床≥T2或N1的患者推荐nCRT。本研究机构优选新辅助方案包括顺铂（第1天和第29天）和持续5-氟尿嘧啶输注（周1至周5），同时进行调强放疗（IMRT）或适形放疗（3DCRT），总剂量范围为45-56Gy/25-28次。部分患者在转诊中心治疗，每周接受卡铂和紫杉醇并联合放疗，剂量为41.4？50Gy/23？25次。射野包括由影像学或基准参考确定的大体肿瘤，以及考虑到亚临床病灶在内的选择性照射区域。北美食管癌靶区勾画共识指南最近出版，在本研究期间不适用，因此靶区勾画方面存在放射肿瘤医生之间的异质性。
nCRT完成后大约6周行PET/CT扫描重新分期。没有转移证据和医学上适合的患者接受手术切除，通常在完成nCRT后6至10周进行。患者一般不再接受术后辅助治疗。与治疗前PET相比，nCRT后在原发肿瘤部位的PET摄取值降低或活性消失定义为PET有反应。完全病理缓解定义为在肿瘤部位或区域淋巴结上无残留肿瘤细胞。镜下残留但在nCRT后降期（T期，N期或肿瘤大小）患者被定义为具有部分应答。病理分期与nCRT前的临床分期相同或更晚时，定义为没有反应。复发类型分类如下：当累及食管腔，最常见于吻合部位为局部复发；当累及到邻近纵隔或腹腔淋巴结为区域复发；有局部和区域病变时为LLR；远处复发（DR）定义为累及远处器官包括非区域淋巴结。无复发生存期（RFS）由手术日期至复发日期计算，OS由从手术到死亡日期或最后一次随访的日期计算。复发时间和复发后生存时间由影像检查或活检确定复发的日期来计算。
结果
人口统计学和复发模式：456例患者纳入本研究。最常用的nCRT方案为5-氟尿嘧啶/顺铂（74％）或卡铂/紫杉醇（14％），中位放疗剂量为50.4Gy（范围16.2-66.6Gy）。85％和93％的患者分别完成了新辅助
化疗和放疗的剂量。淋巴结清扫中位数为10（范围0-39）。19例患者发现有近端，远端或环周切缘阳性。整体R0切除率为96％，181例患者（40％）观察到完全病理缓解，见图1。中位随访时间为50.1个月，167例患者有明确复发记录。
所有接受nCRT的患者中，有19例（4％）局部复发，56例（12％）局部区域复发，140例（31％）患者远处复发。远处复发最常见的部位是肺、肝和骨，其次是非区域淋巴结，脑和腹膜。一处以上转移灶比较常见，共68例患者。27例患者（6％）发生孤立性LRR，其余42例LRR患者同时发生DR，如表1所示。值得注意的是，与部分或无反应患者相比（244例中有50例，20％），对nCRT有完全病理反应的患者（181例中有19例，11％）较少出现局部区域复发（P<0.001），见图2。
疾病复发时间：90％的复发发生在手术后36个月内，73％复发在18个月内。中位复发时间为10.6个月（1.2-101个月），LRR和DR复发时间没有差异（13.6vs10.4个月；P=0.27）。在可用随访资料的患者中，只有13例患者接受了根治性手术切除治疗复发性疾病。68例复发患者接受化疗，28例同时接受放疗。单纯LRR患者复发后生存时间与DR患者相比无明显差异（8.4个月vs6.1个月，P=0.15）。单纯LRR患者的中位OS与DR患者相比无统计学差异（29.3个月vs19.1个月，P=0.12）。
局部复发的相关因素：单因素分析包括淋巴脉管浸润，高淋巴结转移比例，阳性切缘，临床及最终T分期和对nCRT的反应。有趣的是，如手术方式（Ivor-Lewisvstranshiatal）、淋巴结清扫数目、放疗剂量、调强技术应用和辅助化疗与LRR无关。多因素分析中，只有临床T分期和对新辅助治疗的反应与LRR独立相关。
讨论
CROSS研究中，nCRT联合手术切除较单纯手术提高局部进展期食管癌R0切除率（92％vs69％，P<0.001），降低淋巴结转移率（31％vs75％，P<0.001），病理完全缓解率达29％。这种改善局部控制的三联疗法使中位DFS显着延长，中位OS增加一倍（49.4vs24.0个月，P=0.003）。尽管nCRT有较好的局部疗效，但14.1％的患者出现局部区域失败（单纯手术组为33.5％），这与本研究LRR的发生率（15％）非常相似。
在我们的分析中有一个最重要的发现，其他人也证明了这一点，虽然15％的患者发生LRR，但大部分局部区域失败同时发生在出现DR的情况下，本研究仅少数患者（6％）单独发生LRR。同时发生LRR和DR患者的生存与无LRR的DR患者相似，表明这些患者的生存依赖于受累的远处器官。同时单纯LRR患者（8.4个月）的复发后生存时间与远处转移（6.1个月）的患者相比无明显差异。
而且，我们观察到单纯LRR患者的疗效并不优于DR患者，这有些出乎意料，但可以用局部区域失败率较高来解释。这些患者进展为进行性吞咽困难，导致
体重减轻，营养不良和体能下降，快速并显著损害患者接受进一步治疗的能力。此外肿瘤生物学行为的高侵袭性是LRR的一个重要因素，这也可以解释单纯LRR患者快速恶化和缺乏有效治疗的原因。
我们的分析也给复查随访提供重要提示。首先，孤立性局部失败（食管或吻合口）是罕见的事件，在本研究仅有4％的患者发生，其他系列研究发生率为2％？3％，这进一步证明了NCCN最新指南中规定的常规内镜监察不是必要的。其次，75％的复发患者发生在18个月内，90％是在3年内，其他疾病也已经证明了这种疾病的早期复发模式，但我们队列中最长的无瘤间歇期（DFI）是在患者发生肺转移之前的101个月。这些观察结果提示前3年更紧密的影像学检查的重要性，以及超过5年后仍需要随访患者。另一方面，食管癌复发后的疗效令人沮丧，因为孤立性疾病的挽救性切除几乎是不可能的，而系统治疗在很大程度上是无效的。直到出现更有效的挽救性治疗，早期确定复发性疾病可能不会对长期疗效产生显著影响。
仍应努力寻找降低nCRT后手术治疗患者LRR发生率的方法，但很少有作者试图确定与LRR相关的临床病理特征。一项小型研究报道nCRT后整块（enbloc）食管切除的40例患者中无局部复发，而18例nCRT后行食管切除的患者中有17％复发，提示更广泛的根治性切除可降低LRR的发生率。但这一发现在我们的研究中没有得到证实，本研究中患者只有2％的患者接受了三野或enbloc食管切除术。在另一项研究中，Shaikh等发现较少的淋巴结评估与较高的区域失败相关，并报道与≤13个淋巴结的患者相比，评价>13个淋巴结的患者局部区域RFS较长。但在我们的患者中没有发现淋巴结清扫数目多与LRR相关。我们2008年以后治疗的患者淋巴结清扫率更高，我们认为这主要是更为准确进行病理评估的结果，而不是手术技术的差异，因此预计不会独立影响LRR。我们确实发现在单变量分析中较低的淋巴结转移比率与较少的LRR相关，一般而言较高的淋巴结清扫数目产生较低的淋巴结比率。这些观察结果表明，适当的淋巴结清扫术是必不可少的，不仅对准确的分期，而且对优化局部控制同样重要。
我们期待发现阳性切缘与较高的LRR相关。最终病理显示的阳性切缘在我们的研究中不常见（4％）。尽管在69例发生LRR的患者中有8例（12％）近端或环周切缘呈阳性，19例LR中有4例（21％）存在阳性切缘。尽管如此，在多变量分析中阳性切缘并不是LRR的独立危险因素。我们的标准做法是进行大范围淋巴结清扫以清除环周边缘并获得食管近端边缘的冰冻切片。如果冰冻切片显示浸润性疾病或重度不典型增生，则在进行食管吻合之前再获得额外的切缘。尽管做了这些努力，但冷冻切片可能是假阴性的，并且在极少数情况下，肿瘤沿粘膜下播散，但已不具备再进行近端或轴向切除的可行性。
我们另一个重要发现是与不完全应答者相比，达到病理完全缓解的患者LRR较低（11％vs20％，P<0.001）。其他报告也显示了接受nCRT后手术获得完全病理学反应的患者复发率降低和生存率改善。Meguid等报道病理完全缓解的患者中位OS为79个月，而部分缓解者和无缓解者分别为31个月和19个月（P<0.001），完全缓解者的总体复发率为22％，后两者分别为36％和35％，（P=0.055）。然而这三组之间的LRR率没有差异（27％，21％和22％，P=0.829）。Meguid研究中完全反应者LRR发生率（27％）与我们研究发生率（11％）存在差异，部分原因可能是由于我们使用了较高剂量的放射线，导致完全病理反应的发生率较高（31％比40％）。虽然放射剂量，放疗方式，化疗方案与本研究中LRR无关，但新辅助方案的这种调整可增加完全病理反应的发生率，可能对LRR有间接有益的影响。
放疗在LRR发生率中的价值近期得到关注。VanDaele等报道109例接受36Gy治疗的患者比38～50Gy的患者有更高的局部复发率（28％vs3％，P<0.001）。在我们的系列研究中，只有9名患者接受了<40Gy的照射剂量，我们的中位放疗剂量为50.4Gy，这可以解释为什么我们没有看到基于放疗剂量的LRR之间的差异。根据CROSS试验数据，Oppendijk等分析了LRR和放疗照射区域之间的关系，发现LRR在放射野的发生率（5.2％）和野外（6.1％）的发生率相似。同样Dorth等通过分析照射区域和影像学复发的具体部位探讨LRR，确定95％的淋巴结失败（包括腹主动脉旁）发生在野外或原设野区域附近。然而与我们研究相似，大多数患者在同一时间进展为DR，从而认为nCRT扩大淋巴结引流区将只能提供有限的临床益处。
肿瘤医生提供的以期降低局部复发率的优化方案如放疗策略，化疗方案，术式和术后采用辅助治疗等，在我们的分析中都与LRR无关。同时本研究中表明肿瘤的生物学侵袭性（高淋巴结转移率，淋巴脉管浸润，较差的治疗反应和较晚的病理分期）在LRR发生中起重要作用。Koshy等人还报道更长的病变、肉眼肿瘤残留和病理类型为腺癌等与更差的LR控制有关。综合考虑这些结果以及单纯局部区域失败的低发生率，说明进一步提高患者的长期生存需要新的治疗策略，特别针对系统性控制而言。
本研究存在以下不足，该研究为回顾性研究并历时17年。不可否认的是实践的变化随着时间的推移而改变，标准的治疗方案在研究开始时与结束时相差甚远，而正是我们这一系列的相对异质性，可以确定与局部失败有关的因素。根据目前的治疗策略来评估LRR的其他研究可作为对复发模式和相关危险因素的补充。另外的不足是并非所有患者都完成随访。作为一个三级转诊中心，许多患者回到当地进行监测。尽管已经付出了很大的努力，但有些患者最终失访，或者没有关于复发或后续治疗的具体细节。
结论
综上所述，尽管对局部进展期食管癌患者进行了积极的新辅助治疗联合手术切除，最常见的复发部位仍是区域淋巴结。尽管相关因素表明肿瘤的高生物学侵袭性在LRR发生中起重要作用，但应用更有效的nCRT方案以增加病理完全缓解率可以提高局部控制。然而考虑到多灶性LRR和DR的高发生率，局部控制的进一步改善不太可能改变食管癌复发患者的自然病程。需要新的局部和/或系统性治疗来进一步降低复发率，并提供更适合的挽救性治疗手段。
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