晚期肺类癌的诊治进展

　　肺神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumors，NETs）是肺内生长的，具有神经内分泌功能的一类实体肿瘤，包括肺典型类癌（pulmonarytypicalcarcinoid，PTC）、肺不典型类癌（pulmonaryatypicalcarcinoid，PAC），大细胞神经内分泌癌（largecellneuroendocrinecancer，LCNEC）和小细胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）。肺类癌（pulmonarycarcinoid，PC）是一种原发于肺神经内分泌细胞的低度恶性肿瘤，起源于支气管黏膜上皮及腺体中的嗜银细胞（Kultchitsky细胞，K细胞），属肺NETs。类癌包括典型类癌（TC）及不典型类（AC），可发生于人体的多个部位，包括胸腺、肺、胃肠道和卵巢，其中胃肠道最常受累，肺次之。PC最初被称为“支气管腺瘤”，但因其有转移的可能性，现在被认为是恶性肿瘤。PC在临床表现、流行病学和遗传学方面均与LCNEC和SCLC存在较大差异，可认为是具有独立生物学行为的实体肿瘤。对于早期局限PC（Ⅰ期、Ⅱ期）的治疗，目前观点较为一致，主要以手术治疗为主。晚期PC包括局部晚期（Ⅲ期）和远处转移（Ⅳ期），其诊治是存在争议且困扰大部分临床医生的主要问题。本文总结了目前晚期PC的诊治状况及相关进展。

 

 

　　PC约占成人所有肺部恶性肿瘤的1%～2%，约占所有类癌的20%～30%[1]。PTC的发病率约为PAC的4倍。近30年，PC的发病率逐年递增[2]，可能与临床医师对此病认知的提高及日益精进的影像学诊断技术相关。全球发病率为每年0.2～2.0例/10万，大部分研究显示女性发病率高于男性，白人发病率高于黑人[3]。PTC成年患者的平均发病年龄为45岁，而PAC患者约在55岁左右[4]。对于PC，尤其是PAC，吸烟可能是一个与疾病进展相关的危险因素[5]。

 

 

　　2015年WHO[6]最新分类将肺NETs分为四种不同的组织学类型：PTC、PAC、LCNEC和SCLC，将弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生（DIPNECH）列入浸润前病变。该分类对NETs做出的最大调整，是将LCNEC从2004年WHO大细胞癌分类中分离出来，根据细胞起源，将其与PTC、PAC、SCLC一起，统归入肺NETs。根据其生物学行为和患者预后，肺NETs可分级为癌前病变（DIPNECH）、低级别NETs（PTC）、中级别NETs（PAC）及高级别NETs（SCLC和LCNEC），见表1[7]。2010年第7版国际抗癌联盟（UnionforInternationalCancerControl，UICC）肺癌TNM分期系统被推荐用于PC分期，该分期从T（P<0.01）N（P<0.0001）M（P<0.0001）方面提供了更好的预后分层[8]。

 

　　表1肺神经内分泌肿瘤的分类及组织病理学特点

 

 

　　PC多见于右叶，占59%～62%。PTC的发病率较高，占PC的70%～75%，肿瘤平均大小25～34mm，多为中心型[9]。PAC的肿瘤常更大，多位于外周，偶有淋巴结跳跃转移[10]。30%～50%的PC为无症状的偶然发现。然而，血运丰富的中央型类癌可能在确诊前便已出现多年的咯血、咳嗽、喘息、反复发作的阻塞性肺炎、肺不张、疼痛或呼吸困难等症状。不同于胃肠道NETs，PC很少出现激素相关的神经内分泌表现如库欣综合征（0.6%～6.0%）、类癌综合征（1.5%～5.0%）、巨人症（2.4%）、脑炎（1.6%）、重症肌无力（0.6%）、抗利尿激素异常分泌、高血钙及低血糖等[8]。长期激素水平升高的远期后遗症包括静脉毛细血管扩张、右心瓣膜病、以及腹膜后和其他部位的纤维化等。

 

 

　　首先推荐行胸腹部增强CT以及相关激素检查进行诊断评估，确诊有赖于支气管镜活检、经胸穿刺活检及胸腔镜活检，对可疑阳性的患者推荐行生长抑素受体闪烁成像（somatostatinreceptorscintigraphy，SRS）SPECT/CT及Ga68-DOTA-OctreotatePET/CT，进一步明确诊断及评估有无远处转移，见图1[8]。

 

　　图1肺神经内分泌肿瘤诊断流程

 

　　4.1放射影像学

 

　　超过40%的类癌患者可能会在胸部X线检查中发现[11]，但胸部增强CT仍是诊断的金标准。对增强CT有禁忌证的患者，胸部高分辨CT可作为第二选择[12]。PC的CT成像特征缺乏特异性，且可能与腺癌或表皮样肺癌的外观相似。PC最常见的特征是圆形或卵圆形的外周肺结节，边缘光滑或分叶[13]。PC通常是富血管的，静脉注射造影剂后易增强。与其他肺癌相比，PC生长趋于缓慢。对于中央型类癌，CT可表现为间接阻塞征象，如肺不张、空气滞留、阻塞性肺炎及相对少见的支气管扩张和肺脓肿。

 

　　4.2核医学

 

　　相较于传统的放射影像学检查，核医学技术可能在TC和“低级别”AC的诊断中更有优势，其不仅能指导临床分期，并有助于预测肿瘤对肽受体介导的放射性核素治疗（peptidereceptorradiotargetedtherapy，PRRT）的反应。

 

　　近80%的原发类癌，特别是TC，SRS-SPECT/CT可能有助于明确术前的N分期和M分期[14]。而Ga68-DOTA-OctreotatePET/CT比SRS更敏感[15]。

 

　　FDG-PET/CT的标准化摄取（SUV）值在增殖指数较高的AC、分化程度较低的SCLC和LCNEC通常较高[16]。Pattenden等[17]报道207例TC和AC患者在应用18F-FDGPET/CT诊断纵隔淋巴结转移方面的敏感度和特异度分别为33%和94%，表明18F-FDGPET/CT结果阴性并不能除外淋巴结转移。

 

　　5治疗

 

　　PC的治疗取决于肿瘤类型、肿瘤分期、分子生物学特点以及对患者整体状况的评估。对于早期局限可切除PC，目前观点较为一致，对于健康状况和肺储备可耐受手术的PC患者，我们推荐手术完整切除（解剖性肺叶切除或保留肺组织的袖式切除）及纵隔淋巴结采样或清扫。对于健康情况不允许行肺叶切除且病变完全位于支气管内的特殊低级别病变，经支气管镜切除术可作为替代治疗。对于局部晚期的Ⅲ期和肿瘤转移的Ⅳ期患者通常采取全身治疗。但PC的罕见性妨碍了前瞻性试验的设计，有关复发或晚期PC的治疗数据也非常少。下面就目前晚期PC的全身治疗相关进展进行概述。

 

　　5.1生长抑素类似物治疗

 

　　对于低增殖指数、生长抑素受体（somatostatinreceptors，SSTRs）阳性及分化良好的功能性PC，生长抑素类似物（somatostatinanalogues，SSAs）常作为一线治疗方案[8，12，18]。对于无功能NETs，以往SSAs治疗颇具争议，但随着PROMID和CLARINET试验证明长效奥曲肽和兰瑞肽在胃肠胰NETs中的抗肿瘤效应，SSAs被更多地应用于无功能NETs[19-20]。目前使用SSAs治疗肺NETs的前瞻性研究仅有SPINET（NCT02683941）和LUNA（NCT01563354）试验两项，且均未完成。SPINET探讨兰瑞肽在PTC和PAC的治疗中与安慰剂相比能否延长PFS。而对于胃肠胰NETs，兰瑞肽的疗效已被证明[20]。LUNA试验是在分化好的肺和胸腺NETs患者中评估单用长效帕瑞肽或依维莫司，或者两药联用的有效性和安全性的多中心三臂临床试验。我们期待SPINET及LUNA试验结果会进一步证实SSAs在PC中的疗效。

 

　　5.2化疗

 

　　低度增殖活性往往预示PC对化疗不敏感[21]。对于高增殖活性、SSTRs低表达的侵袭性肺类癌，细胞毒化疗常作为一线治疗方案[8，12，18]。缺乏前瞻性研究提供高级别证据支持，因此未推荐标准化疗方案[8]。5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪、替莫唑胺单独或联合应用以及5-氟尿嘧啶联合链脲菌素或奥沙利铂治疗方案的总缓解率（OR）仅在20%～30%[22-24]。一项纳入31例晚期转移肺NETs患者（14例PTC、15例PAC、2例未分类）的回顾性研究中，所有患者每4周接受连续5d的口服替莫唑胺治疗，3例（14%）部分缓解（PR），另外11例（52%）疾病稳定（SD），中位无进展生存时间（mPFS）和中位总体生存时间（mOS）分别为5.3个月和23.2个月[25]。然而替莫唑胺单药治疗对PC的疗效尚未得到前瞻性研究的证实。总的来讲，化疗疗效并不理想，因为病例少以及临床试验中的病例常混有不同的原发部位，造成总生存数据无法令人信服。但化疗仍是晚期PC的标准治疗，替莫唑胺是常规推荐药物。目前关于PC的辅助治疗同样缺少确切的研究数据，指征把握仍存争议。美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南建议对切除的Ⅱ期或Ⅲ期PAC及ⅢB期PTC使用联合或不联合放疗的化疗[26]，欧洲神经内分泌肿瘤学会（EuropeanNeuroendocrineTumorSociety，ENETS）指南限制该方案用于有淋巴结转移的PAC患者[8]。北美神经内分泌肿瘤协会（NorthAmericanNeuroendocrineTumorSociety，NANTS）指南认为，相较于NSCLC，PC由于缺乏足够的数据支持，并不常规推荐对病变完全切除的PTC或PAC患者进行辅助治疗，无论其是否有区域淋巴结转移。对于术后仍残留肉眼可见的病灶的PAC，放疗是合理的选择，但尚未证实放疗是否能改善结局[14]。

 

　　5.3肝转移灶的局部治疗

 

　　PC最常见的远处转移部位是肝脏，其次为骨、肾上腺和脑。与PTC相比，PAC的远处转移风险更高。同胃肠胰NETs一样，对仅限于肝脏且体积有限的转移病灶，如患者术前评估允许，可行肝切除术。虽然大多数病例并不能手术治愈，但手术可有效缓解激素分泌过多引起的症状，且可能延长生存期。对不能耐受手术或转移灶不可切除的患者，其它疗法包括：经动脉栓塞（transarterialembolization，TAE）、经导管动脉化学栓塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）及局部消融（射频消融、微波消融、冷冻消融等）。

 

　　5.4肽受体介导的放射性核素治疗

 

　　多项回顾性研究、Ⅱ期临床试验以及一篇Meta分析[27-30]均证实了PRRT对于晚期NETs患者的疗效。PRRT不仅能够改善患者症状，还能明显改善患者的生存质量[31]。由于PRRT的高效以及相对较低的毒副作用，LU177-labeled-SSAs单用或联合Y90-labeled-SSAs常被推荐用于NETs的治疗[32-33]。SSTRs作为该治疗的靶点，高表达通常预示着更好的治疗效果，治疗前建议先行Ga68-DOTA-OctreotatePET/CT或In111-SRS以明确靶受体表达状况。LU177或Y90-labeled-SSAs通常容易耐受，疲劳是最常见的副作用；恶性、呕吐、血液系统毒性等急性反应罕见；肿瘤相关的内分泌症状恶化同样罕见；轻微的肾功能损伤（血肌酐轻度升高）偶发，但严重肾功能损伤少见[34-37]。迄今为止的研究结果令人鼓舞，但主要是关于胃肠NETs的治疗。当前一项前瞻性Ⅲ期临床试验NETTER-1是关于Lu177-DOTA-Octreotate在胃肠道NETs中的应用，目前仍没有PRRT在PC中应用的Ⅲ期临床试验。随着技术的不断进步，更多的新思路将用于PRRT治疗，如放射肽的联合应用、PRRT与化疗或生物制剂的联合应用、放射肽的动脉内给药以及新型生长抑素受体拮抗剂的使用[32-33]。当前尽管缺乏足够的数据支持，但当多种治疗方案应用后仍无法阻止疾病的进展，PRRT可作为晚期进展PC的治疗选择。

 

　　5.5抗血管生成药物治疗

 

　　抗血管生成药物对PC的疗效仍需要更多的前瞻性研究证实。一项Ⅱ期研究评价舒尼替尼在109例NETs（41例类癌）患者中的疗效，其中14例为前肠类癌，在类癌中，客观缓解率（ORR）2.4%，SD83%，PFS10.2个月，1年生存率83.4%[38]。PAZONET研究中，帕唑帕尼被用于进展转移NETs的治疗，其中85%的患者临床获益，包括PC患者。贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体。在一项Ⅱ期临床试验中，患者被随机分配到贝伐单抗组或聚乙二醇干扰素组，在贝伐单抗组（4例PC）22例患者中21例获得PR[39]。一个Ⅱ期研究分析了索拉非尼联合贝伐单抗在44例肠道NETs中的抗肿瘤疗效，其中OR达10%[40]。Yao等在SWOG-0518试验中比较了长效奥曲肽/干扰素与长效奥曲肽/贝伐单抗在402例晚期进展NETs的疗效，贝伐单抗组显示了更长的中位疾病进展时间（mTTP）（5.6个月vs.9.9个月，P=0.003），但两组显示了相似的PFS（15.4个月vs.16.6个月，P=0.55）[41]。可见，抗血管生成药物在PC中的疗效仍缺乏足够的数据支持，但基于抗血管生成药物对肺外NETs疗效，其仍可作为晚期PC的一种治疗选择。

 

　　5.6分子靶向药物治疗

 

　　PC的分子生物学普遍表现出过度表达的表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子（IGF）及其受体以及过度激活的RAS-RAF-MAPK信号通路，PI3K和mTOR信号通路[12]。体外研究表明，SSTRs在转移PC中过度表达[42]，mTOR信号通路在大多数肺NETs中的表达上调，且在PC中表达更高[43]。RADIANT-2试验评估了依维莫司10mg/d联合长效奥曲肽30mg/28d，比较安慰剂联合长效奥曲肽30mg/28d方案，是否可以延长高中分化晚期NET伴类癌综合征患者的PFS。PC亚组分析中，依维莫司+长效奥曲肽组的中位PFS较安慰剂+长效奥曲肽组延长8个月（13.63个月vs.5.59个月），虽然差异无统计学意义，但仍有临床获益[44-45]。RAMSETE研究，73例无功能非胰腺NETs，包括22例PC患者，均接受了依维莫司单药治疗，经历之前的疾病进展，55%的患者获得SD，PFS为185d，60%的PC患者肿瘤生长得到控制[46]。RADIANT-4研究[47]支持依维莫司在肺NETs患者中的获益，这项Ⅲ期研究将302例晚期、无功能的肺（30%）或胃肠道NETs患者随机分配至接受依维莫司或安慰剂治疗。依维莫司与PFS（该试验的主要终点）显著改善相关（11.0个月vs.3.9个月，HR0.48，95%CI0.35～0.67）。依维莫司和安慰剂的总体ORR分别为2%和1%，而疾病控制率分别为81%和64%。在该试验中90例肺NETs患者的PFS的风险比为0.5（95%CI0.28～0.88）。不良事件主要为1级或2级，包括口炎、腹泻、外周性水肿、乏力及皮疹。更多见的严重（3级或4级）不良事件为腹泻（7%vs.2%）、口炎（9%vs.0）及贫血（4%vs.1%）。基于这些结果，2016年2月依维莫司被美国食品药品监督管理局批准用于治疗晚期不可切除的分化良好的无功能肺NETs。对生长抑素受体低表达的PC患者，依维莫司可能是一种合适的一线治疗方案。虽然RADIANT-4试验排除了同时使用SSAs，但在胃肠道NETs患者中，SSAs联合依维莫司是安全且经常应用的治疗方案。这是单用SSAs治疗失败后肺NETs二线治疗的合理选择。当前正在进行的LUNA试验将进一步评估依维莫司和SSAs联用的疗效。

 

 

　　综上所述，PC是一种罕见低度恶性的肺部NETs，不同于其他消化道NETs，PC很少引起激素相关的神经内分泌症状，确诊有赖于支气管镜活检、经胸穿刺活检及胸腔镜切除活检，而免疫组织化学染色是病理诊断的重要补充及分级标准。相比PTC，PAC侵袭性更高、预后差。早期PC首选手术治疗，而晚期PC的治疗仍然面临严峻的挑战。靶向治疗中，依维莫司在晚期PC的治疗中初露曙光。当前更多的研究开始着眼于分子水平研究以期找到有效治疗靶点，全面系统阐明类癌基因谱将有助于进一步筛选有效治疗靶点。免疫治疗也是当前研究的主要热点之一。免疫检查位点PD-1与其配体PD-L1被证明可以负性调控T细胞介导的肿瘤杀伤反应，从而使肿瘤细胞逃脱免疫细胞的杀伤，因此，了解PC组织中PD-1与PD-L1的表达情况，并进一步探究PD-1与PD-L1的靶点抑制剂在PC中的疗效，也将是晚期PC的治疗新思路。