日本专家论：食管癌治疗的现在和未来

　　食管癌仍是对人类健康威胁很大的一类疾病。世界范围内，肿瘤诊疗进步很大。但随着研究的进步，未来食管癌的治疗将会何去何从？日本食管癌病理类型与中国相近，且其开展了大量临床研究，制定了日本自己的TNM分期和临床诊疗guideline。

 

　　我们组织翻译了日本专家2017年发表的“CurrentStatusandFutureProspectsforEsophagealCancerTreatment.”

 

　　原文：AnnThoracCardiovascSurg.2017Feb20；23(1)：1-11.

 

　　SohdaM，KuwanoH.

 

　　DepartmentofGeneralSurgicalScience，GunmaUniversityGraduateSchoolofMedicine，Maebashi，Gunma，Japan.

 

　　本文译者：

 

　　前言

 

　　食管癌三野淋巴结清扫术的局部控制效果正在达到技术发展的极限，而经胸入路的微创食管切除术（MIE）由于在术后早期康复中的优势正逐渐被接受。尽管MIE更具优势的证据正在逐渐增加，但微创食管切除术仍有争议。同时，由于单纯手术治疗的局限性，以包括手术和非手术治疗（化疗、放射治疗、内镜下治疗）的多学科综合治疗已经成为主流。新辅助化疗（NAC）是临床II/III期（除外T4期）食管癌患者的标准治疗方案，而放化疗（CRT）是希望保留食管的患者、拒绝手术者和不可手术食管癌患者的标准治疗方案。放化疗也常用于临床分期IV期的食管癌患者。另一方面，随着放化疗的普及，挽救性食管切除术也被认为是可行的选择；然而，由于挽救性手术很高的并发症发生率和死亡率，许多临床医生反对这种策略。尽管食管癌有许多治疗选择，但未来重要的是各种治疗方法的效果得到改善和个体化治疗策略的制定。

 

　　背景

 

　　食管癌恶性程度高，预后差，居世界癌症相关死亡率的第六位。食管癌是恶性程度最高的消化道肿瘤之一，世界范围内鳞癌的发病率在下降，腺癌的发病率在上升。食管恶性肿瘤的治疗策略在概念上可以分为两个方面：局部治疗和全身治疗。应根据癌症的类型、位置和局部累及状况，以及每个病人的功能状态进行个体化评估，以确定合适的治疗方案。

 

　　一直以来外科手术在获得局部控制中扮有重要角色，并且为局限性和局部进展期食管癌患者提供最好的治愈机会。近半个世纪以来，食管癌治疗的主流手段是手术，尽管三野淋巴结清扫术是一种创伤很大的术式，它可能导致严重的并发症，甚至死亡的可能。微创手术，包括胸腔镜手术治疗食管癌，已经发展并且可以减轻身体损害。然而，电视胸腔镜下食管切除术与开放性食管切除术相比的优越性仍有争议。尽管外科手术技术的进步和微创方法的出现，但大多数患者在根治性切除术后仍会死于远处转移。食管癌有许多治疗方案，因为食管癌对化疗和放疗的敏感性比其他胃肠道肿瘤高。因此，多学科综合治疗，包括手术和非手术治疗，是从这些方案选择的。多学科会诊在大的医疗中心是首选的方法。治疗策略就是结合各种治疗方法的优势、治疗团队紧密配合（包括医学辅助人员），这样将能够解决一些问题，并且提高食管癌患者的预后。Sato等报告：牙科医生的术前牙科检查和护理对于减少食管癌术后重症肺炎的发生至关重要。此外，Cong等人报道：营养支持小组可以为同步放化疗的食管癌患者提供显著的正效应，减少他们的住院时间。

 

　　多学科治疗的最新进展有望在降低并发症的同时改善预后和生存，但这仍远远不够。恰当的分期检查对确定治疗策略和治疗目的至关重要。一旦确诊，就应采用多学科方法进行治疗和监测。通常情况下，每一个局限期食管癌患者的评价结果和治疗方案都应在多学科治疗计划会议上进行讨论。

 

　　在日本，日本食管学会已经制定了系统的诊断和治疗指南（Figure1）。在这些指南中显示了治疗原则，依据治疗原则，内镜治疗被推荐用于粘膜癌，而手术切除用于可切除的侵袭性肿瘤；对于侵犯固有肌层或外膜和/或淋巴结转移的肿瘤，应结合辅助治疗和新辅助治疗；如果肿瘤侵犯邻近器官或远处转移，化疗、放疗和放化疗是治疗方案；对于无转移的粘膜下癌，在某些病例中放化疗可以作为根治性治疗方法。此外，JCOG9907研究指出新辅助化疗可用于可切除食管肿瘤。如上所述，食管癌的治疗是困难的，应慎重选择，因为它是麻烦和复杂的。在这篇文章中，我们分析了食管癌尤其是鳞状细胞癌的治疗现状和前景。

 

 

　　两种治疗粘膜癌的方法：内镜下黏膜切除术（EMR）和内镜下黏膜剥离术（ESD）。当病变不超过粘膜层（T1a）时，那些仅存在于粘膜上皮层内或粘膜固有层是极罕有淋巴转移的；因此，内镜下切除是足够根治这些病变的。内镜下黏膜剥离术（ESD）是一种新的内镜治疗方法，使用各种内窥镜刀切除受累的粘膜，ESD的主要优点包括整块切除率极高和黏膜下纤维化病变切除的可能性。

 

　　Takahashi等人比较EMR组和ESD组的临床结果，结果表明，ESD的平均切除时间比EMR要长得多，然而，ESD组的整块切除率显著增高，无病生存期（DFS）长，然而两组的总生存期无差异。最近韩国的一项荟萃分析显示内镜下黏膜剥离术（ESD）在整块切除、完全切除、根治性切除和降低局部复发方面优于内镜下黏膜切除术（EMR）。虽然对早期胃癌的系统回顾和meta分析显示，内镜下黏膜剥离术（ESD）术中出血、穿孔风险和手术时间显著增加，但内镜下黏膜剥离术（ESD）和内镜下黏膜切除术（EMR）的总体出血风险和全因死亡率并无显著差异。对于早期食管癌，与内镜下黏膜切除术（EMR）相比，内镜下黏膜剥离术（ESD）在meta分析中并没有显示手术技术相关并发症发生率的增加。

 

　　2012年4月日本食管学会主编的《食管癌诊断和治疗指南》，随着技术改进和狭窄预防措施的进步，使全周切除的限制消失了。内镜下黏膜剥离术（ESD）可用于临床上不希望接受食管切除术或严重合并症的患者。此后，这些患者即使术前条件无明显症状也大多需要扩张几次，反复扩张可能会导致穿孔，引起潜在的致命并发症，降低生活质量。目前的研究表明，肿瘤大小和全周切除术是内镜下黏膜剥离术（ESD）后狭窄的独立危险因素，因此，内镜下黏膜剥离术（ESD）后狭窄的治疗是今后研究的主题。Yamaguchi等报告：全身类固醇治疗应用口服泼尼松龙预防内镜下黏膜剥离术后狭窄的疗效肯定。他们报告说，在全身激素治疗组患者较预防内镜下球囊扩张术(EBD)组相比显著降低狭窄率的发生。Sato等也报道，全身激素治疗合并内镜下球囊扩张术(EBD)治疗管理比单独应用治疗内镜下球囊扩张术(EBD)在ESD后预防食管狭窄更有效。他们的结论是：口服类固醇治疗后行内镜下球囊扩张术(EBD)是治疗ESD后食管狭窄的一种有效的治疗手段。局部注射曲安奈德和全身性类固醇治疗经常被用来预防ESD后的食管狭窄。此外，由于食管癌ESD的操作空间较小，所以与胃癌的ESD相比，食管癌的ESD通常是一项更困难的技术，此外，手术困难程度的大小，取决于肿瘤的面积。为了克服这些困难，我们学院2004年报告了双腔内镜下手术（DEILO），切除粘膜病变采用两条细内窥镜和单极剪刀。双腔内镜下黏膜剥离术是治疗早期食管癌的一种非常有效的方法。更多的改进和设备的进步将导致更广泛的使用DEILO。

 

 

　　近年来，由于外科手术和围手术期管理的改进，手术效果有了很大的改善。淋巴结转移率和淋巴结转移度对生存来说意义重大，所以控制淋巴结转移是一种合理的治疗策略。因此，扩大淋巴结清扫术，如三野淋巴结清扫在逻辑上是可行的，虽然我们可能需要选择性进行三野清扫。已有许多文章报告了三野淋巴结清扫术与二野淋巴结清扫术相比的优势。在日本，对扩大淋巴结清扫术的讨论主要集中在胸段食管鳞状细胞癌。

 

　　Nishihira等报告了三野淋巴结清扫术(3FLD)的优势：3FLD的5年生存率比2FLD更高（64.8%VS48%）。Udagawa等人报道：颈淋巴结清扫对胸上、中段食管癌有较高的疗效。Kato等研究表明：3FLD复发率显著低于2FLD（分别为10%和19%）。Ye等人的研究也建议：3FLD可能是胸段食管癌的治疗首选，特别是对淋巴结阳性肿瘤患者，尽管在13项已发表的研究报告中，3FLD相比2FLD增加吻合口瘘的比率。食管癌切除术行3FLD似乎是可以接受的，可以改善患者的预后，然而，在西方国家3FLD并不总是被认为是一个标准的治疗手段。没有报告具体论证不同癌肿淋巴切除的差异；然而，因为食管鳞癌主要位于胸段，而腺癌多位于食管胃结合部，所以它们的淋巴结清扫范围可能不同。在日本，关于淋巴结清扫程度的讨论主要集中在胸段食管鳞癌，但近年来，关于胃食管交界处腺癌的淋巴结清扫程度也进行了大量的讨论。在1995年Depaula等人也倡导：微创食管切除术（MIE）、腹腔镜经膈肌裂孔食管切除术。在对文献进行系统回顾的基础上，Parry等人报告说，腹腔镜经膈手术被证明是安全可行的，与开胸相比，可以减少失血和缩短住院时间。

 

　　食管胃交界部癌（EGJ），这是涉及食道和胃之间的解剖边界癌，因为其发病率明显增加，已引起了相当的关注。对于EGJ癌的最佳手术方法仍有争议。一项荟萃分析比较经胸和经腹（膈肌裂孔）切除术治疗SiewertII/III型的食管胃结合部腺癌已完成。基于此研究，经胸入路的方法需要更长的住院时间、呼吸和心血管并发症发病率和术后早期死亡率更高，长期生存两种方法无显著性差异。目前，关于淋巴结清扫最佳范围还没有一个全球性的共识。一直没有系统的随机对照试验来检验3FLD优势。鉴于缺乏大样本随机对照研究，进一步的评估是必要的。另一方面，电视辅助胸腔镜（VATS）根治性食管切除术已经用来减少食管癌手术的损害。一项多中心的开放标签随机对照试验比较食管癌患者的微创手术和开放性手术显示，微创手术可以降低术后2周的肺部感染发病率，以及缩短住院时间，相较于开放手术有更好的短期生活质量。

 

　　在日本，Akaishi等人于1996年首次报告胸腔镜技术与开放式食管切除术相比的可行性。此外，一些回顾性研究表明，胸腔镜手术的效果与开胸手术相媲美。Thomson等人报道，胸腔镜食管癌切除术的局部控制率与开放性手术相当。另外，在俯卧位与侧卧位的比较研究中，俯卧位可以减少术中平均失血量，减少呼吸道并发症。

 

　　近年来，日本采用国家临床数据库已经比较微创手术（MIE）和开放手术（OE）的结果。与OE组相比，MIE组的手术时间明显延长，而失血量明显减少。然而MIE组吻合口瘘发生率明显高于OE组，并且30天内再手术率明显高于OE组。胸腔镜食管切除术对OE的优越性是有争议的。未来需要进一步的随机对照研究。

 

　　食管癌切除术是食管癌患者治疗的关键因素。然而，食管癌患者的术式和淋巴结清扫的范围仍然存在争议。

 

 

　　手术切除已成为食管癌治疗的主要手段。尽管手术技术的进步，进展期食管癌单纯手术后预后仍然很差。围手术期化疗的实施提高了生存率。联合化疗治疗食管癌的理论优势是手术前可能会达到肿瘤降期以及减少微小转移，从而降低远处转移的风险。另一方面，潜在的不利因素包括毒性反应发生率和死亡率增加、肿瘤细胞耐药导致疾病进展，此外手术治疗延期。

 

　　在日本，Ando等人进行的JCOG9204是一项III期临床研究，比较单纯手术与术后两个周期DDP和5-Fu辅助化疗治疗可切除行食管鳞癌的疗效，显示术后辅助FP化疗可以提高淋巴结阳性患者5年无病生存率（DFS）。Lee和Zhang等也报告了类似的结果。最近Rong等研究认为，术后给予多西他赛/紫杉醇为基础的化疗方案较单纯手术组提高DFS，但OS无显著差异。在随机试验中对术前化疗的效果进行了评估，有三项研究认为对生存有益。JCOG9907研究比较了术后辅助化疗与术前新辅助化疗（均为FP方案）治疗胸段食管局部进展期鳞状细胞癌的疗效，显示术前化疗组OS优于术后辅助化疗组，但组间无进展生存率（PFS）无显著差异。此外两组术后并发症及相关治疗毒性无显著性差异。关于新辅助化疗治疗食管鳞癌应用CF方案的情况，Hirao等人报道术前化疗并不增加进展期胸段食管癌术后并发症或住院死亡率。然而Kelsen等大型随机研究未能证实术前化疗的生存获益。此外Matsuda等人报道新辅助化疗对Ⅲ期食管鳞癌患者生存无获益。尽管FP方案的术前化疗是临床II期/Ⅲ期胸段食管癌的标准治疗方案，但在改变治疗决策之前仍需进一步研究。

 

　　近年来报道了联合化疗采用多西他赛、顺铂和5-FU（DCF方案）治疗食管癌的疗效。Nomura等研究显示在临床分期为III期或T3期食管鳞状细胞癌患者中，DCF组的总体反应率显著高于CF方案；在进行了倾向评分匹配后，DCF组的OS改善达到统计学差异（P＝0.05）。Watanabe等也认为DCF具有较强的抗肿瘤活性并带来生存获益，可考虑作为淋巴结阳性的可切除性食管癌患者术前化疗选择。此外Ojima等报道进展期食管鳞癌术前不同剂量梯度DCF方案可达到较高的病理反应率。Sudarshan等研究显示术前DCF方案新辅助化疗可以降低食管癌和局部进展期食管胃结合部癌患者的局部/区域复发率并提高5年生存率。关于不良事件，DCF方案术前化疗血液学毒性发生率较高，特别是中性粒细胞减少和粒缺性发热，与术前采用CF方案患者相比非血液学毒性发生率没有显著差异。

 

　　此外，Tanaka等人报告了多西他赛、奈达铂和S1联合的新辅助化疗Ⅱ期临床试验，显示该方案耐受性好，并具有较高的抗肿瘤活性。

 

 

　　对于食管鳞癌（SCC），1997年报道一项多中心前瞻性随机研究，比较术前化疗联合放射治疗与单独手术在I期和II期食管SCC的疗效。该报告中术前放化疗（CRT）并没有改善OS，但延长了DFS和无局部进展生存，但术前CRT组术后死亡率明显增加。CROSS研究证实了可手术切除食管癌新辅助放化疗的生存获益。术前CRT患者生存率的改善可能是因为提高了潜在可切除食管癌或食管胃交界癌的完全切除率（周切缘1mm内无肿瘤，即R0切除）。CROSS中的亚组分析显示新辅助放化疗改善了SCC患者的生存率，尽管研究中多数患者（75%）为腺癌。此外sjoquist等新发表的荟萃分析中，对于食管鳞癌患者术前新辅助CRT与单纯手术相比显示出生存获益的有力证据。

 

　　另一方面，近年来有两项研究比较食管腺癌术前化疗和术前放化疗的疗效。虽然在术前CRT组观察到生存率有提高的趋势，但在这两项研究中两组之间的OS并无显著差异。术前CRT与术前化疗相比有更好的完全病理率，但对于SCC而言术前CRT并没有显示出明显的生存获益，需要进一步进行随机研究。Fan等对新辅助CT与新辅助CRT治疗可切除性食管癌的荟萃分析分析，显示新辅助CRT提高了食管癌患者的OS及病理完全缓解率（pCR），但围手术期死亡率和术后并发症发生率增加。Yokota等比较新辅助化疗DCF方案和FP方案治疗局部进展期临界可切除食管癌疗效，显示DCF诱导化疗可能是初始不能手术切除的局部进展期食管癌转化治疗的一个选择。

 

　　根治性放化疗

 

　　CRT是不可手术切除食管癌的标准治疗，亦被认为是可切除食管癌的另一种治疗选择。对于拒绝或不能耐受手术患者也可进行根治性CRT。对于医疗条件不足或技术上不能手术切除的患者，同期CRT应作为标准治疗方法。放疗增敏最常用的药物是顺铂和5-氟尿嘧啶两药联合方案（FP），但该方案在局部控制、毒性和OS获益方面仍不令人满意，因此必须探索更有效的治疗方案以改善局部进展期食管癌患者的预后。先前报道的I/II期包括多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶三联药物联合放疗（DCF-RT）治疗进展期食管癌的临床研究，DCF-RT在保证安全性、可行性，并在骨髓毒性反应可控的条件下给出了治疗推荐剂量。结果显示该方案与标准的CRT治疗方案相比有较高的CR率和良好的预后，然而这项研究由于病例数少，需要进一步研究证实。最近Nomura等报道新辅助化疗+手术对比根治性放化疗治疗潜在可切除食管鳞癌的生存情况，结果显示手术组PFS和OS优于CRT组。进一步分析显示仅Ⅲ期患者手术组优势明显，而Ⅰ期、II期和IV期患者生存无显著性差异。

 

 

　　由Kato等人报道的JCOG9906研究表明，CRT对II期和III期食管鳞癌患者是一种有效治疗手段，无明显急性毒性反应，可提供非手术治疗的选择。在他们的报告中，显示中位生存时间为29个月，3年和5年生存率分别为44.7%和36.8%。虽然这种生存数据比标准的新辅助化疗（NAC）+手术差，但CRT这一选择对于保存食管功能的角度来说是非常重要的。然而，残余肿瘤或复发需要挽救性食管切除术。如果目标病变为黏膜或黏膜下肿瘤无转移，建议行ESD。如果肿瘤侵入更深的层，需要进行挽救性手术。根据治疗指南，通过评估肿瘤和患者的个体因素来决定挽救手术的指征。目前，除挽救性手术外，没有任何治疗被认为是治疗残留或复发性肿瘤的方法。在许多情况下，尽管有许多诊断图像，但很难判断是否有根治性切除的可能性。此外，预测这些患者的长期生存也很困难。虽然治疗的机会窗口非常狭窄，但传统上认为挽救性食管切除术是一个可行的选择；但是，许多临床医生由于相关并发症的发病率和死亡率，而反对使用外科手术。

 

　　许多以前的挽救性食管切除术的报告显示，术后住院期间的并发症发病率和死亡率较高。Tachimori等人推荐：行保留坏死气管、保留右气管动脉和保留甲状腺下动脉不行颈淋巴结清扫术。他们还讨论了把经后纵隔径路改为胸骨后径路的挽救性食管癌切除术。最近，Yoo等人报告说，食管切除术后无住院死亡病例（0%），Chao等人报告食管切除术后医院死亡率为2%。这些最近的统计数字明显低于先前的研究，表明外科手术技术和围手术期重症监护的进步正在改善食管切除术后的预后，尽管这些报道的背景并不完全相同。对于根治性CRT有残留或复发的患者，比较挽救性食管切除术与二线CRT，熊谷等人报告说，尽管手术有潜在的高治疗相关死亡率，但挽救性食管切除术与二线CRT相比，在长期生存方面有显著的收益。目前，一个非随机研究，对比II/III期（除外T4）根治性CRT后有或无行挽救性食管切除术（JCOG0909）。本研究结果将对未来复发或持久性食管癌的治疗产生影响。

 

　　根据临床分期，食管鳞癌的治疗方法已被细分。对于早期食管鳞状细胞癌，已取得了足够的效果，治疗方法多样。内镜黏膜切除术是治疗早期食管鳞癌的理想方法。随着ESD的技术进步，环周或次环周病变临床上也在开展。预防狭窄可以避免生活质量的降低。然而，没有明确的预防狭窄的方法，无论是类固醇注射，口服给药，或两者联合采用。此外，要及早发现食管癌，必须开发出高质量、高准确度的诊断装置。解决这些问题将有助于早期食管癌的治疗。

 

　　关于手术，有几种方法已被描述：包括经胸入路、经膈入路、经胸腹联合入路，和最近常被提及的微创切除术。微创手术采用胸腔镜在俯卧或侧卧位或经膈入路的方法正在被世界各地越来越多的食管癌患者广泛采用，该术式可以减少术后呼吸系统并发症的发生和避免胸腹壁破坏，提高患者生活质量。然而，在标准化的胸腔镜食管切除术中存在一些问题。胸腔镜食管切除术虽然更微创，其术后呼吸道并发症和出血均减少，但与标准开放手术（OE）相比没有证据显示其明显的优点。目前来说胸腔镜手术优于OE是不确定的。但在不久的将来，越来越多的患者将证实胸腔镜食管切除术的优越性。日本食管胃结合部腺癌呈上升趋势。然而，尚缺乏明显的以证据为基础的术式推荐，包括术中的体位（仰卧或侧卧）、经胸或经膈肌裂孔切开的方法、扩大淋巴结清扫术。近年来，机器人经胸行食管癌切除术的实用性和可行性已被报道。Sluis等人报道，经长期随访，机器人辅助微创胸腹腔镜食管切除术治疗食管癌具有良好的局部控制率和低局部复发率。关于机器人辅助食管癌切除术，需要在全球范围内进一步积累病人和做随机对照研究。机器人辅助手术在未来将是一个理想的手术，根治性切除和安全的双重获益。

 

　　关于化疗，FP方案的疗效在局部控制、毒性和OS获益方面仍不理想，必须研究更有效的治疗方案，以改善局部晚期食管癌患者的预后。DCF治疗是一个很有效的方案，因为一些报告显示了良好的局部控制和病理缓解率。然而，这种疗法的问题包括血液不良事件的发生率很高，包括发热性中性粒细胞减少、食欲减退、腹泻/便秘和全身疲劳，这些不良事件的解决和有效方案的进一步发展将有助于提高食管癌患者的生存率。

 

　　分子靶向治疗

 

　　Bonner等报道放疗联合西妥昔单抗较单纯放疗可显著改善局部进展期头颈部癌的5年总生存。由于食管癌的病理特征与头颈部肿瘤（主要病理类型为SCC）相似，因此西妥昔单抗围手术期应用价值值得期待。

 

　　Crosby等在根治性放化疗基础上尝试应用西妥昔单抗联合FP方案治疗局部进展期食管鳞状细胞癌和腺癌患者。但CRT联合西妥昔单抗中位OS较低，治疗顺应性较差，毒性反应高于CRT组，因此不推荐西妥昔单抗用于食管癌的标准化放疗方案。Dutton等报道在未经选择的食管癌患者应用吉非替尼二线治疗不能改善OS，但对部分预期寿命短的难治型患者有姑息治疗作用。此外Xu等报道小样本吉非替尼联合放疗治疗食管鳞状细胞癌II期临床研究的初步结果。目前认为还没有行之有效的食管癌靶向治疗方法，尽管日本最常见的病理类型只有SCC，但相关资料还是不足。分子靶向治疗尤其在SCC治疗方面的发展，能否有效联合化疗提高食管癌患者的治疗水平需要进一步研究。目前日本正在进行最有效的术前新辅助治疗方案的筛选，这是一项III期临床试验，比较FP方案vsDCF方案vsFP-RT治疗局部进展期食管癌（JCOG1109，NExT研究），该研究结果将为食管癌术前新辅助治疗提供一个新的决策。近年来个体化治疗受到重视，在食管癌中数据显示对术前预处理治疗有反应的患者较无反应患者有更好的预后，若能正确筛选术前阳性反应患者就可以避免不必要的治疗，避免毒性反应和治疗时间的延长，并为早期就需要进行手术干预的患者提供合理的治疗依据。而对于选择根治性放化疗患者，需要在治疗前能准确筛选出肿瘤全消和复发患者，并对无应答者采用合理的根治性手术。此外对潜在分子靶点的研究包括表皮生长因子受体拮抗剂（EGFR）和抗血管内皮生长因子（VEGF）受体抑制剂，将为多学科治疗提供新的治疗选择。

 

　　目前食管癌的治疗涉及多学科，包括手术、放疗、化疗和内镜治疗，且患者已从多学科治疗中得到生存获益。优化治疗策略即采用多学科联合以及包括医护人员等团队的密切合作，将有助于提高食管癌患者的预后。此外个体化治疗可能会带来额外的生存获益，亦将显得更为重要。