食管癌仍是对人类健康威胁很大的一类疾病。世界范围内，肿瘤诊疗进步很大。但随着研究的进步，未来食管癌的治疗将会何去何从？美国贝勒医学院的外科专家、肿瘤内科专家和放疗科专家，共同撰写文章，发表于AME旗下AnnCardiothoracSurg，展望食管癌治疗未来的发展方向。在AME的支持下，CATS公众号也组织国内相关专家进行翻译，介绍给国内相关同道。
(提示：本文是美国专家写的展望。我们计划近期分别推出日本和中国专家的相关文章：食管癌未来治疗的方向。敬请关注。)
原文：AnnCardiothoracSury2017，6(2)：159-166
OriWald1，BrandonSmaglo2，HenryMok3，ShawnS.Groth1
1DivisionofGeneralThoracicSurgery，MichaelE.DeBakeyDepartmentofSurgery，2DivisionofHematology/Oncology，DepartmentofMedicine，3DepartmentofRadiationOncology，BaylorCollegeofMedicine，Houston，TX，USA
Correspondenceto：ShawnS.Groth，MD，MS，FACS.BaylorCollegeofMedicine，MichaelE.DeBakeyDepartmentofSurgery，DivisionofGeneralThoracicSurgery，OneBaylorPlaza，BCM390，Houston，TX77005，USA.Email：Shawn.Groth@bcm.edu.
本文译者：
食管癌切除技术不断发展，从内镜下黏膜切除术和内镜黏膜下剥离术治疗早期疾病，到食管切除术通过“标准”微创和机器人辅助微创切除术作为局部晚期疾病行多学科治疗的一部分。虽然目前评估管状胃血流灌注和前哨淋巴结的研究还很有限，但机器人手术平台的嵌入式技术未来很有可能会在食管切除中发挥更大的作用。靶向治疗，使用免疫检查点抑制剂、工程化免疫细胞治疗和癌症
疫苗在晚期患者的治疗中给我们很大希望。放射治疗技术也日趋成熟，他们未来可能会在IV期疾病发挥更积极的作用。
从19世纪末TheodoreBillroth教授开始，食管癌切除术的发展就像一场战争充满艰辛和失败，直到我们对相关问题的认识逐渐清晰，这场战斗才逐渐取得胜利。
食管癌切除术的未来发展方向
事实上，从Torek博士完成第一例食管切除术开始，外科医生们就一直与强大的对手——食管癌在战斗，这些对手包括围手术期的并发症和死亡率、食管替代器官的功能效果和疾病特异性生存率。在进行的这场战役中，切除技术已经从Torek博士最初的独特的解剖重建术，到Luketich博士开展完全微创技术。虽然关于最佳手术入路和吻合技术、改进胃排空操作的必要性，以及其它的手术细节的争论永无止境，但食管外科的未来最大的变化预计是：（1）扩大使用微创技术；（2）不断扩大在手术室内使用的新技术；（3）先进的内镜下切除术用于小的早期肿瘤。
过去30年中重大的技术进步，包括高清晰度成像、新型能量设备和机械缝合技术，开创了微创手术的革命。随着知识的积累和技术的发展，多个单中心系列研究、随机对照试验、系统评价和荟萃分析表明，微创食管切除术（MIE）与开放手术（OE）相比至少有类似的疗效：包括潜在的更低（例如，肺）并发症发生率和良好的短期生活质量评分，且肿瘤学治疗效果也是相当的。
MIE技术仍在发展。传统上，胃底尖端缺血是通过简单的目测评估（有或无辅助使用多普勒），它具有固有的局限性。随着成像技术的最新进展，如近红外吲哚菁绿（ICG）诱导荧光成像（novadaq科技有限公司，安大略，加拿大）或萤火虫？（直觉外科公司，森尼维耳，CA，美国），允许医生们更精确的实时评估管状胃血流灌注。伴随这种技术越来越广泛的应用，我们可能会看到吻合口瘘发生率的降低。
ICG荧光成像也被用来确定食管癌前哨淋巴结。术中荧光成像技术的发展，使得肿瘤靶向荧光可能成为现实，它能让我们实时看到肿瘤边缘和累及淋巴结。
尽管近20年的文献支持MIE的安全性和有效性，但机器人辅助MIE的角色还不清楚。虽然多个报告已显示出机器人辅助MIE有良好结果，但它与传统MIE的比较效果尚存争议。不远的将来，以病人为中心的效果评价将使得机器人辅助MIE超越传统标准的MIE。
目前可用的机器人平台有着相应的优缺点。设备购置和维护昂贵，这对有成本约束的卫生保健系统具有重要意义。因为他它们的成本高昂，机器人手术系统（在一个医院内部）往往是多个外科专业之间共享，因此，每个专业的医生获得机器人辅助MIE训练可能是有限的。由于医生坐在控制台远离手术区，这就需要一个熟练的助手在手术床旁更换器械、传递缝合、指导钉合，并在术中出现危及生命的意外并发症时提供紧急援助。
然而，机器人平台还具有许多优点。特别是，它的镜头是稳定的，完全由外科医生控制，并提供一个稳定的放大的高清3D相机。达芬奇？外科手术系统（IntuitiveSurgical公司，森尼维耳，CA，美国）EndoWrist？技术可以比传统的腹腔镜、胸腔镜器械提供精确的分离、更高的灵巧度。与向传统腔镜做MIE过渡相比，机器人辅助技术使传统的“开放”的外科医生更容易过渡到MIE，因此，可以给更多的患者带来MIE。机器人外科平台对有经验的MIE医生来说，未来关键的好处是越来越多的嵌入式技术。
早期癌切除的未来方向
虽然手术是食管癌治疗的基石，内镜方法[内镜下黏膜切除术（EMR）和内镜黏膜下剥离术（ESD）]已可用来行内镜精确分期和（在某些情况下）切除早期肿瘤达到治愈。
简单地说，这种以治愈为目的的内镜切除需要面对淋巴结转移（一个可接受的低风险），这是由超声内镜和肿瘤组织学特征决定的（即，浸润深度、淋巴管浸润、肿瘤分级）。T1a期肿瘤，淋巴结转移的风险是小于2%。为T1b期肿瘤，淋巴结转移率从SM1（浅1/3的粘膜下层）20%到SM3（深处1／3的粘膜下层）50%。因此，EMR和ESD更适于淋巴结阴性患者、小病灶（小于2–3厘米）T1a期肿瘤和低危期肿瘤（例如，无淋巴管浸润和局限于SM1）。无论使用哪种技术，辅助内镜消融残余的Barrett’s食管对于食管腺癌患者是很有必要的。
许多研究已证实EMR和ESD的治愈性效果。有报道指出它们彻底根除肿瘤率从95%到100%，5年生存率从98%到100%。虽然30%以上的患者出现局部复发，但他们中许多还能重复EMR或ESD。因为这些成果，EMR和ESD在过去的几十年获得了大量关注，现在被NCCN列为早期食管癌可接受的治疗策略。
分子医学
因为肿瘤发生在很大程度上受控在DNA的转录水平，基因芯片、分子生物学技术已在全球范围内被用来评估基因表达，它们未来可能在食管癌患者诊断和治疗中发挥作用。虽然使用微阵列技术进入临床应用还处于起步阶段，但初步研究已展现出前景。基因表达谱可以区分正常黏膜、重度不典型增生、原位癌和浸润癌症，也可以鉴别Barrett’s食管和腺癌，并可鉴别腺癌和鳞癌。由于PET对患者接受放化疗后治疗效果的病理反应的真实度有些不确定性，分子诊断可能有一天会给临床医生更好地了解和管理此类患者提供帮助。
基因表达谱已被确定，可前瞻性区分出食管癌术后生存高风险和低风险人群。根据肿瘤的基因标志，准确地预测预后和化疗敏感性以及各种辅助化疗
药物的耐药性。最后，微阵列分析也能发现新的致癌基因，未来可能有一天会用于识别潜在治疗靶点。
全身治疗的未来方向
与食管癌战斗中我们最强大的对手，是食管癌术后复发。我们回顾了在过去两年中发表的近200项食管癌治疗临床试验，近400项正在进行的临床试验。伴随新的化疗药物的不断探索，研究的趋势是越来越注重生物和靶向药物。
新的化疗药物在食管癌治疗方案的介绍
S-1
s-1，又名替吉奥，是口服药。其中的替加氟（FT）是5-Fu的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在体内转化为5-Fu；吉莫司特可抑制5-Fu的分解，增强抗肿瘤活性；氧嗪酸钾可降低5-Fu在胃肠道的毒性及不良反应。由这两种生化调节剂组成的替吉奥胶囊发挥作用使患者体内能够得到较高的5-FU血药浓度，提高了
抗癌活性同时降低了药物的消化道毒性。两项最近的试验表明，S-1对食管癌是有效的，且耐受性良好。目前，有五个正在进行的临床试验，评价对不同分期或病理类型食管癌的疗效。值得注意的是，其中一个研究（NCT02347904）是探讨食管癌术后辅助治疗：术后12周开始给予6个周期的奥沙利铂和S-1。目前，S-1还没有被FDA批准在美国使用。
奈达铂
奈达铂是顺铂的类似物。被开发出来用于降低顺铂诱导的毒性反应，如肾毒性和胃肠道毒性。
靶向治疗
ErbB受体酪氨酸激酶家族
表皮生长因子受体（EGFR，HER1）和人类表皮生长因子受体2（HER2／neu）是ErbBtyrosinekinase家族的成员，与治疗相关。ErbBtyrosinekinsases发挥了重要作用，在食管癌变过程中通过多种信号通路促进细胞增殖和削弱凋亡。多种靶向EGFR和HER2／neu的抑制剂和抗体正在积极研究中。
吉非替尼是一种小分子tyrosinekinase抑制剂，在未经选择的食管癌化疗进展的患者，它并不能提高总生存率。然而，在最近的两个研究靶向EGFR单克隆抗体（尼妥珠单抗和西妥昔单抗）进行联合标准化疗治疗鳞状细胞癌时，它们表现出作为一线和二线治疗策略时潜在的益处。目前，正在研究西妥昔单抗联合放化疗用于不可切除局部晚期食管鳞癌和腺癌（NCT01787006，译者注：RTOG0436研究的阴性结果已经于2017.7.6在线发表于JAMAOncol，），另一项是尼妥珠单抗联合放疗与奈达铂+紫杉醇联合放疗（NCT02858206）作为食管鳞癌新辅助治疗方案的对比研究。
HER2/neu表达水平应在不可切除患者、复发或转移的食管腺癌或食管胃交界部（GEJ）患者中检测。ToGA试验表明，曲妥珠单抗（一种抗HER2/neu单克隆抗体）联合化疗改善HER2/neu过表达的晚期胃癌或GEJ腺癌总生存期（中位生存期13.8个月），单用化疗组（中位生存期11.1个月）。本试验确立了曲妥珠单抗作为HER2过表达的晚期胃癌和GEJ腺癌和晚期食管癌的疗效。目前，两种HER2/neu抗体的联合（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗），它们可以结合到不同的HER2/neu受体结合位点（更有效地中和其生物学活性），正在与放化疗联合作为新辅助治疗方案，测试其用于HER2过表达GEJ或食管腺癌（NCT02120911）。
与EGFR类似，HER2/neu蛋白的活性也可以通过使用小分子抑制剂来阻断。拉帕替尼是一种双酪氨酸激酶抑制剂，阻断HER2/neu和EGFR的活性，目前正在研究其对HER2/neu过表达的晚期食管腺癌的疗效。一项研究发现，拉帕替尼联合化疗与单独化疗相比可以增加治疗反应率。然而，总生存率无明显改善。
总之，有证据表明，针对ErbB家族的治疗在食管癌中可能不会像它在其它癌种那样有效，如乳腺癌和肺癌。然而，进一步的研究是必要的，特别是筛选出哪些分子亚型患者可能受益于这些治疗。
2014年FDA批准了靶向血管内皮生长因子受体-2（VEGFR2）用于胃及胃食管交界部腺癌治疗的单克隆抗体。该批准部分是基于RAINBOW（彩虹）研究，该试验表明治疗晚期胃癌和食管胃交界部腺癌，ramucirumab和紫杉醇联合，与安慰剂联合紫杉醇作为二线治疗相比显著提高总体生存率（9.6vs.7.4个月，P=0.017）。阿帕替尼和regorafenib都是靶向VEGFR2信号的小分子，目前正在试验治疗中晚期食管癌（NCT02544737，NCT02683655，NCT02773524）。这些药物在疾病早期的疗效也有待检验。
激活/工程免疫细胞治疗
像其他恶性肿瘤（如
黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌），食管癌细胞表达的抗原，在正常生理条件下，被限制在免疫豁免部位（例如，胎盘和睾丸）。有些限制性抗原被发现在食管鳞状细胞癌中高表达：LAGE1(39%)，MAGE-A4(90%)，andNY-ESO1(41%)。这些抗原的相关肿瘤组织特异性打开了一条免疫治疗之路，我们可以激活和扩增能够识别和攻击表达这些抗原的肿瘤细胞的T细胞。
虽然这种疗法尚未在临床实践中用于食管癌的治疗，但初步数据表明它可能是一个可行的治疗方式。在MAGE-A4表达的食管癌患者的研究中，MAGE-A4T细胞受体（TCR）转导的细胞被成功地转移到患者体内，并能存活。此外，靶向NY-ESO-1的（TCR）-介导淋巴细胞目前正在研究中，主要是检验它对表达该种抗原的实体瘤的疗效，包括食管癌（NCT02457650）。
另一种方法来设计针对特异性肿瘤抗原的T细胞，是用细胞因子和肿瘤细胞负载的树突状细胞来激活自体外周血单核细胞。这个过程的结果是体外扩增高度活性的T细胞和自然杀伤（NK）细胞，称为树突状细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞（DC-CIK）。三项研究正在进行，分别是DC-CIK联合放疗、化疗或化放疗用于食管癌（NCT01691664，NCT02644863，NCT01691625）。
食管癌疫苗
某些细胞表面抗原具有癌组织特异性，它为设计针对这些抗原的疫苗打开了一扇门。Saito和同事们最近公布了一项I期临床试验：anti-MAGE-A4疫苗治疗晚期食管癌（n=18），晚期胃癌（n=1）和晚期肺癌（n=1）。对13例食管癌患者，完成了一个周期的疫苗接种，3例患者有反应且显着改善生存。其它的抗食管癌疫苗试验，成功的有anti-NY-ESO1疫苗与转基因的多表位疫苗。目前，还缺乏开放的、正在招募的针对食管癌的疫苗临床试验。然而，一些临床试验已达到收益，最终结果待定。
免疫检查点抑制剂治疗食管癌
帮助免疫系统区分正常细胞外的细胞，它使用不同的“检查站”，需要激活的受体（或失活）启动（或阻止）免疫反应。通常情况下，癌细胞应被免疫系统识别为外来细胞，并被清除。但癌细胞有办法逃避免疫检查点，关闭针对癌细胞的免疫反应。因此，药物阻断免疫抑制分子之间的相互作用，分别针对肿瘤细胞（例如，PD-L1）及其受体对应免疫效应T细胞（例如，PD-1），已有很多证据证明这种治疗的有效性。对于食管癌的免疫检查点抑制剂的有限的研究，也已显示了值得期待的结果。
在keynote-028研究，晚期食管癌患者应用pemblolizumab，从而阻断PD-1免疫检查点使之失活，使其靶向肿瘤。这项研究中大多数肿瘤（74%）是鳞状细胞癌。keynote-028研究中，可以在30%的患者中观察到治疗反应。其中大部分患者之前接受过二线或三线治疗（分别是39%、48%）。截至2015年4月，食管鳞癌患者（n=17）的有效率是29%，腺癌（n=5）有效率是40%。患者疗效持续时间在5.5-11.8+月。
在Opdivo的Checkmate-032试验中，有59位中晚期食管癌和胃癌病人被分到Opdivo单药组，总应答率为14%，PD-L1阳性(>1%)病人应答率为27%，其中包括1例完全应答。中位生存期为5个月，1年存活率为36%。这项研究中，83%的患者接受过至少2线治疗，进入研究后达到了6.8个月的中位生存期。在各种JAVELIN研究中，avelumab（一个PD-L1抗体）作为单药治疗和一线化疗后维持治疗晚期胃癌/胃食管交界部癌。前期试验显示很好的效果，这些数据在食管腺癌可能同样适用，而不只是胃食管交界处。
目前有超过15个临床试验，使用免疫检查点抑制剂，用于食管恶性肿瘤的治疗。几个实验，如“Pembrolizumab，联合化疗、放射治疗用于可手术的成人局部晚期胃食管交界处癌或贲门癌”（NCT02730546），它们代表了一种新的治疗方法，旨在利用免疫检查点抑制剂作为晚期癌症的一线治疗。这种方法背后的理论是，免疫检查点抑制剂较早地进入治疗过程并与如化疗和放射治疗等结合，有可能发挥出更大的作用，以防止肿瘤进展。未来，可以通过利用免疫检查点抑制剂来对微转移灶进行一个早期的、猛烈的攻击，从而增强手术切除的效果。
在放射治疗的未来发展方向
目前局部区域型食管癌，通常采用放疗联合同步化疗方式，根治剂量一般为50-50.4Gy，或术前剂量41.4-50.4Gy。对于根治性治疗，目前的剂量水平由RTOG85-01和94–05确立。CROSS研究通过新辅助放化疗+手术对比单纯手术治疗局部进展期食管癌及食管胃交界部癌，奠定了三联疗法的疗效基础。与单纯手术相比，新辅助放化疗+手术治疗的患者，在总生存（84.1vs48.6个月）、局部复发（14%vs34%），腹膜转移（4%vs14%）和血行播散（29%vs35%）方面均有显著改善。
尽管RTOG94-05奠定了标准放疗剂量，但照射技术陈旧。而先进放疗技术的出现使放疗学家重新探索根治性放疗的照射剂量。例如4DCT模拟定位可更精确勾勒肿瘤随呼吸的运动轨迹，治疗体积与常规外扩相比显著缩小。IMRT或VMAT能提高靶区剂量的高度适形性，同时降低临近正常组织如心、肺的损伤。此外相较于光子治疗，质子治疗的剂量优势和减少整体正常组织剂量可使得进一步提高治疗效益比成为可能。NCT01684904试验正在评估术前质子放疗联合同步化疗的安全性与耐受性，而NCT02452021试验则在评估笔形束质子放疗（高度精确和准确传递质子束）的3级及以上不良事件发生率，该技术同样被考虑在放化疗+手术三联疗法的应用当中。
在IV期食管癌患者应用放疗通常被认为是姑息性治疗。有趣的是，最近的一项随机研究结果对该问题的研究引起关注，IV期患者接受同步放化疗对比单纯化疗看到PFS及OS疗效的提高，在该领域积极探索放射治疗价值值得进一步探索。
小结
虽然食管癌仍然是患者和医生的一个强大的敌人，但随着切除技术进步，还有更具针对性的全身治疗和越来越复杂的放射治疗技术的进展，我们将更接近胜利。
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