心衰患者如何合理使用利尿剂 心力衰竭的诊断与评估

　　心衰患者如何合理使用利尿剂

　　对于有液体潴留的心力衰竭患者，利尿剂是惟一能充分控制和有效消除液体潴留的药物。恰当使用利尿剂是其他治疗心力衰竭药物取得成功的关键和基础。利尿剂剂量不足造成液体潴留，会降低患者对ACEI的反应，增加使用β受体阻滞剂的风险；而不恰当的大剂量使用利尿剂则会导致血容量不足，发生低血压、肾功能不全和电解质紊乱。如何合理使用利尿剂呢？

　　一、利尿剂的适应证和禁忌证

　　适应证：有液体潴留证据的所有心力衰竭患者均应给予利尿剂。

　　禁忌证：①从未有液体潴留的症状及体征；②痛风是噻嗪类利尿剂的禁忌证；③已知对某种利尿剂过敏或存在不良反应。

　　二、利尿剂的分类及药物特征

　　表1 临床常用利尿剂的分类及药代动力学特征

　　袢利尿剂：作用于髓袢升支粗段髓质部，适用于大部分心力衰竭患者，特别适用于有明显液体潴留或伴肾功能受损的患者，包括呋塞米、托拉塞米、布美他尼。40mg呋塞米、10mg托拉塞米、1mg布美他尼三者利尿效果相当。临床最常用的利尿剂是呋塞米，其剂量与效应呈线性关系；由于托拉塞米、布美他尼口服生物利用度更高，对部分患者利尿效果更好。

　　噻嗪类利尿剂：作用于远曲肾小管，较袢利尿剂弱，仅适用于有轻度液体潴留、伴高血压而肾功能正常的心力衰竭患者。氢氯噻嗪100mg/d已达最大效应（剂量-效应曲线已达平台期），再增量亦无效。在肾功能减退[eGFR＜30ml/（min?1.73m2）]患者中，噻嗪类利尿剂作用减弱，不建议使用，但在顽固性水肿患者中（呋塞米每日用量超过80mg）噻嗪类利尿剂可与袢利尿剂联用。

　　保钾利尿剂：氨苯蝶啶和阿米洛利作用于远曲小管和集合管，抑制Na+重吸收和减少K+分泌，利尿作用弱。醛固酮受体拮抗剂也是保钾利尿剂。

　　血管加压素V2受体拮抗剂：新型利尿剂托伐普坦是血管加压素V2受体拮抗剂，具有仅排水不利钠的作用，对于伴顽固性水肿或低钠血症者疗效更显著。推荐用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者。其不良反应主要为高钠血症。主要通过细胞色素P4503A4酶代谢，呈线性药代动力学效应。

　　三、利尿剂使用方法

　　1.射血分数降低性心力衰竭

　　由小剂量开始，逐渐增加剂量至尿量增加，根据淤血症状和体征、血压、肾功能调整剂量，每日减轻体重0.5～1.0kg为宜。

　　一旦症状缓解、病情控制，即以最小有效剂量长期维持，预防再次液体潴留，并根据液体潴留的情况随时调整剂量。

　　每日体重变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。

　　应用利尿剂前应首先检测患者肾功能和电解质，在开始应用或增加剂量1～2周后应复查血钾和肾功能。

　　　2.射血分数保留性心力衰竭

　　（1）HF-PEF急性失代偿期

　　大多数HF-PEF患者均伴不同程度的肺淤血水肿，或同时伴体循环淤血水肿，严重者伴Ⅰ型或Ⅱ型呼吸衰竭。此时需静脉应用袢利尿剂，如呋塞米、布美他尼和托拉塞米，以消除肺部淤血水肿并改善呼吸功能。

　　首次剂量一般为呋塞米40mg、布美他尼1mg、托拉塞米20mg静脉注射，根据1小时尿量调整随后的用量。若利尿效果不佳，呋塞米在首次剂量40mg后每小时可再次静脉注射80mg，或以每小时40～60mg持续静脉泵入，直至利尿效果满意，每日最大累计用量可达1g。

　　需注意纠正并存的可能影响利尿效果的异常情况，如低钠血症、低白蛋白血症、严重贫血、严重低氧血症、代谢性酸中毒等，同时注意监测和避免利尿剂的不良反应，如电解质紊乱、低血容量和低血压等。

　　在上述利尿剂治疗效果不佳时，若患者血压不低（收缩压≥100mmHg），可加用基因重组人脑利钠肽（rh-BNP），以0.01μg/（kg?min）静脉泵入，泵入前可予负荷剂量1.5～2μg/kg缓慢静脉注射；若患者合并低钠血症，可口服托伐普坦7.5～15mg，常可表现出较好的利尿效果。

　　病情缓解后改用口服利尿剂。

　　（2）HF-PEF慢性稳定期

　　口服维持剂量的利尿剂，如氢氯噻嗪25～50mg/d或呋塞米20～40mg/d或布美他尼0.5～1mg/d或托拉塞米10～20mg/d，防止水钠潴留再次发生和心力衰竭急性加重。

　　3.右心衰竭

　　患者出现颈静脉充盈、下肢水肿、胸腔积液、腹水时，建议给予利尿剂，如醛固酮受体拮抗剂及袢利尿剂，但需注意利尿强度不宜过大，以防过度利尿导致心输出量降低、血压下降、冠状动脉及肾灌注减少。对于COPD所致右心衰竭患者，应注意避免使用强效利尿剂，以免出现代谢性碱中毒。

　　使用利尿剂治疗期间必须密切监测患者血气、血电解质，防止体内电解质紊乱和酸碱失衡。

　　4.终末期心衰

　　常用利尿剂包括袢利尿剂和噻嗪类利尿剂。首选袢利尿剂，如呋塞米、托拉塞米或布美他尼，特别适用于有明显液体潴留的患者。在药理学特点上，呋塞米的剂量与效应呈线性关系。但临床推荐使用剂量为160mg/d（中国心力衰竭诊断和治疗指南2014）。噻嗪类利尿剂仅适用于有轻度液体潴留、伴高血压而肾功能正常的心力衰竭患者。氢氯噻嗪100mg/d已达到最大效应（剂量-效应曲线已达平台期），再增量也无效。

　　终末期心力衰竭患者常合并低钠血症，抗利尿剂激素（又称精氨酸血管加压素）异常分泌是其重要机制之一。新型利尿剂托伐普坦推荐用于充血性心力衰竭、常规利尿剂治疗效果不佳的顽固性水肿、有低钠血症或有肾功能损害倾向的患者，可显著改善充血相关症状，目前的证据未发现该药有严重短期和长期不良反应。

　　5.急性心力衰竭

　　袢利尿剂：适用于急性心力衰竭伴肺循环和（或）体循环明显淤血以及容量负荷过重的患者。袢利尿剂如呋塞米、托拉塞米、布美他尼静脉应用可在短时间内迅速降低容量负荷，应首选并及早应用。常用呋塞米，宜先静脉注射20～40mg，继以静脉滴注5～40mg/h，其总剂量在初始6小时不超过80mg，初始24小时不超过160mg。亦可应用托拉塞米10～20mg静脉注射。如平时使用袢利尿剂治疗，最初静脉给药剂量应等于或超过长期每日所用剂量。

　　托伐普坦：推荐用于充血性心力衰竭、常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向患者，可显著改善充血相关症状，且无明显短期和长期不良反应。建议剂量由7.5～15.0mg/d开始，疗效欠佳者逐渐加量至30mg/d。

　　四、不良反应及处理

　　1.电解质丢失

　　袢利尿剂及噻嗪类利尿剂常见的不良反应为电解质丢失，联用时电解质紊乱的发生风险更高。出现低钾血症和低镁血症时可增加ACEI/ARB剂量、加用醛固酮受体拮抗剂、补钾、补镁。低钠血症时应注意区别缺钠性低钠血症和稀释性低钠血症，后者按利尿剂抵抗处理。低钠血症合并容量不足时，可考虑停用利尿剂。低钠血症合并容量过多时，应限制入量、考虑托伐普坦、正性肌力药及超滤治疗。

　　2.低血压

　　在开始利尿剂治疗或增加剂量时易发生。出现低血压（收缩压＜90mmHg）时，应区分容量不足和心力衰竭恶化，多见于使用强利尿剂治疗、限盐饮食、恶心或呕吐引起血容量不足或血钠水平过低的患者，应纠正低钠及低血容量水平。发生症状性低血压后，若无淤血的症状及体征，利尿剂应减量。若仍伴有低血压症状，还应调整其他血管扩张剂（如硝酸酯、CCB）的剂量。在体液丢失较多的情况下（腹泻、呕吐、出汗较多），利尿剂应减量。

　　3.肾功能恶化

　　可能原因包括：①利尿剂不良反应，如联合使用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂者应停用噻嗪类利尿剂；②心力衰竭恶化，肾脏低灌注和肾静脉充血均会导致肾功能损害；③容量不足；④某些肾毒性药物，如非甾体消炎药，包括COX-2抑制剂，影响利尿剂的药效且导致肾功能损害和肾灌注下降。利尿剂治疗中出现血肌酐/尿素氮水平上升，可考虑减少ACEI/ARB剂量，必要时可考虑行血滤/透析。

　　4.高尿酸血症

　　对于高尿酸血症患者可考虑改用袢利尿剂或加用降尿酸药。痛风发作时可用秋水仙碱，避免使用非甾体消炎药。

　　5.利尿剂反应不佳或利尿剂抵抗

　　轻度心力衰竭患者使用小剂量利尿剂即反应良好，心力衰竭进展和恶化时常需加大利尿剂剂量，最终大剂量也无反应，即出现利尿剂抵抗。

　　临床处理包括：①注意患者的依从性、液体及钠的摄入量，钠摄入过多导致利尿剂疗效差；②改变袢利尿剂的用量用法：增加利尿剂剂量和次数，空腹服用，呋塞米改为布美他尼或托拉塞米；③加用醛固酮受体拮抗剂或增加其剂量；④纠正低氧、酸中毒、低钠、低钾、低血容量；⑤联合使用不同种类的利尿剂（如袢利尿剂和噻嗪类利尿剂），有协同作用，但增加低血容量、低血压、低血钾、肾功能损害风险，仅适合短期应用，需更严密地监测；⑥改为静脉用药，可考虑静脉注射联合持续静脉滴注，避免因利尿剂浓度下降引起的钠水重吸收；⑦加用托伐普坦；⑧应用增加肾血流的药物，提高肾灌注，如静脉使用小剂量多巴胺或奈西立肽；⑨考虑超滤治疗。

　　心力衰竭的诊断与评估

　　心力衰竭的现代治疗能有效改善患者的症状和预后，正确有效使用这些治疗方法的前提是对心力衰竭患者进行全面准确的诊断和临床评估。心力衰竭患者诊断和临床评估的目的：①确定是否存在心力衰竭，诊断依据是存在心力衰竭的症状及体征，并有心脏收缩或舒张功能障碍的客观证据；②确定心力衰竭的病因（基础心脏病）和诱因；③评估病情的严重程度及预后；④是否存在并发症（影响患者的临床表现、病程、对治疗的反应及预后）。心力衰竭的诊断和临床评估依赖于病史、体格检查、实验室检查、心脏影像学检查和功能检查，完整准确的病史采集和全面仔细的体格检查是临床评估的基础。

　　临床表现

　　心力衰竭的临床表现主要包括运动耐量降低（呼吸困难、疲乏）、水肿等，最常见和最早的表现为劳力性呼吸困难，病情加重可出现夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸。心力衰竭患者也可因其他心源性或非心源性疾病就诊，也有部分患者症状隐匿。询问病史时应注意：大多数心力衰竭患者除心力衰竭表现外还存在引起心力衰竭的基础疾病、各种并发症［如糖尿病、心律失常、慢性肾脏病、贫血、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、心理和精神障碍等］以及其他心血管危险因素等（高脂血症、肥胖、高尿酸血症、高龄）。注意有无累及心脏的全身性疾病（如淀粉样变、结节病、遗传性神经肌肉疾病等）、近期病毒感染或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史、心力衰竭或心脏性猝死家族史、心脏毒性药物使用史、吸毒史、可能间接影响心脏的非心脏疾病（如贫血、甲状腺功能亢进、动静脉瘘等）。

　　查体除基础心脏病的体征外，可有心动过速、心律失常、心脏扩大、第3 心音、低血压、颈静脉充盈或怒张、肝- 颈静脉回流征、肺部啰音、胸腔积液、肝大、腹水、水肿。颈静脉压的测量可反映患者的容量状态，其测量方法很重要，要求上身呈30°～ 45°，颈静脉与胸骨角的垂直距离为颈静脉压，加5 cmH2O 为右房压。查体时需注意评估患者的生命体征、容量状态、体重、颈静脉压、水肿及严重程度、呼吸困难及严重程度。

　　实验室检查和辅助检查

　　心力衰竭的常规检查

　　（1）心电图：心力衰竭患者一般均有心电图异常。可提供陈旧性心肌梗死、心肌缺血、左心室肥厚、心房扩大、心肌损伤、心律失常、心脏不同步等信息。有心律失常或怀疑存在无症状性心肌缺血时应行24 小时动态心电图监测。

　　（2）X 线胸片：有呼吸困难的患者均应行X线胸片检查，可提供心脏扩大、肺淤血、肺水肿及肺部疾病的信息，但X 线胸片正常并不能除外心力衰竭。

　　（3 ）血浆利钠肽：利钠肽主要由心室肌合成和分泌，当心室容量和压力负荷增加时，心肌受到牵张，心肌细胞内储存的proBNP 即被释放出来，并很快分解为无活性的N 末端B 型利钠肽原（NTproBNP）和有活性的B 型利钠肽（BNP）。除心脏壁张力增加外，其他因素如缺血、缺氧、神经激素（如血管紧张素Ⅱ）和生理因素（年龄、性别、肾功能）也调控其合成和分泌。引起血浆利钠肽水平升高的原因见表5。

　　NT-proBNP 和BNP 可用于心力衰竭的诊断和鉴别诊断、危险分层、预后评价：

　　①用于疑为心力衰竭患者的诊断和鉴别诊断。BNP ＜ 100 pg/ml，NT-proBNP ＜ 300 pg/ml 为排除急性心力衰竭的切点。BNP ＜ 35 pg/ml，NT-proBNP ＜ 125 pg/ml 时不支持慢性心力衰竭的诊断，但其敏感性和特异性低于急性心力衰竭。诊断急性心力衰竭时NTproBNP的水平应根据年龄和肾功能不全进行分层：50 岁以下的成人血浆NT-proBNP ＞ 450 pg/ml ；50岁以上的成人血浆NT-proBNP ＞ 900 pg/ml ；75 岁以上的成人血浆NT-proBNP ＞ 1800 pg/ml ；肾功能不全［肾小球滤过率（GFR）＜ 60 ml/min］患者血浆NT-proBNP ＞ 1200pg/ml。

　　②评估病情严重程度和预后：利钠肽水平升高与慢性心力衰竭纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级相关。急性心力衰竭患者NT-proBNP ＞5000 pg/ml 提示短期死亡率较高，NT-proBNP ＞1000 pg/ml 提示长期死亡率较高。③评价治疗效果：研究显示BNP 指导治疗可以降低＜ 75 岁患者的死亡率，降低中期（9 ～ 15 个月）心力衰竭患者的住院风险。

　　（4）超声心动图可用于：①诊断心包、心肌或心脏瓣膜疾病。②定量分析：包括房室内径、心脏几何形状、心室壁厚度、室壁运动以及心包、心脏瓣膜疾病和血管结构，定量心脏瓣膜疾病狭窄、关闭不全程度，测量LVEF，左心室舒张末期和收缩末期容量：LVEF 可反映左心室功能，初始评估心力衰竭或有可疑心力衰竭症状患者均应测量，不推荐常规反复测量，当临床情况发生变化、评估治疗效果、考虑器械治疗时，应重复测量。推荐采用改良Simpson 法测量左心室容量及LVEF。③区别舒张功能不全和收缩功能不全，二尖瓣环舒张早期心肌速度（e'）可用于评估心肌的松弛功能，E/e' 比率则与左心室充盈压有关。左心室舒张功能降低的超声心动图参数包括e' 减少（平均e' ＜ 9 cm/s），E/e'比率增加（＞ 15）、E/A 异常（＞ 2 或＜ 1）。发现左心室肥厚和左心房扩大也有助于诊断左心室舒张功能不全。④估测肺动脉压。

　　（5）实验室检查：心力衰竭评估常规包括全血细胞计数、尿液分析、血生化（钠、钾、钙、尿素氮、肌酐、转氨酶、胆红素、血清铁/ 总铁结合力）、空腹血糖（FPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂谱及甲状腺功能。在病程发展中还需重复测定电解质、肾功能等。估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）可用简化MDRD公式计算[eGFR ＝ 186.3×（Scr）-1.154×（年龄）-0.203×（0.742 女性）]。在寻找心力衰竭的可能病因时，对某些患者应进行血色病、HIV 筛查，当疑有风湿性疾病、淀粉样变性、嗜铬细胞瘤时，应进行相关诊断性检查。建议家族性心肌病（即有2 位及以上亲属符合特发性扩张型心肌病的诊断标准）患者行基因检测。肌钙蛋白T 和肌钙蛋白Ⅰ是心肌细胞损伤的指标，可用于诊断心力衰竭的基础病因[ 如急性冠状动脉综合征（ACS）]，亦可对心力衰竭患者行进一步的危险分层。严重心力衰竭患者肌钙蛋白水平可能会升高，是由于心肌供氧和需氧之间的不平衡，心肌局部发生缺血损伤，肌钙蛋白水平升高的心力衰竭患者死亡风险增加。

　　心力衰竭的特殊检查

　　只针对某些有特殊需要的心力衰竭患者，包括以下几方面。

　　（1）冠状动脉造影：适用于：①有心绞痛、心肌梗死、心搏骤停史的患者；②无创检查提示存在心肌缺血或有存活心肌。

　　（2）核素心室造影及核素心肌灌注和（或）代谢显像核素：心室造影可准确测定左心室容量、LVEF 及室壁运动。当超声心动图不能作出诊断时，可采用放射核素心室造影评估LVEF。核素心肌灌注和（或）代谢显像可诊断心肌缺血和存活心肌，对鉴别扩张型心肌病或缺血性心肌病有一定帮助。新发心力衰竭的无症状冠心病患者，建议以核素心肌灌注和（或）代谢显像评估心肌活性和有无心肌缺血。合并冠心病的心力衰竭患者计划血运重建前建议行心肌活性评估。

　　（3）心脏磁共振成像（CMR）：当超声心动图检查不能作出诊断时，CMR 是最好的替代影像检查。疑诊心肌病、心脏肿瘤（或肿瘤累及心脏）或心包疾病时，CMR 有助于明确诊断，对复杂性先天性心脏病患者则是首选检查。CMR 还可用于评估心肌病变或瘢痕负荷，在检测心腔容量、心肌质量和室壁运动的准确性和可重复性方面被认为是“金标准”。

　　（4）负荷超声心动图运动或药物负荷试验：可检出心肌缺血及其程度，并分辨确定存活心肌。对于疑为射血分数正常的心力衰竭、静息舒张功能参数无结论的患者，也可采用舒张性心功能负荷试验，具有一定的辅助诊断价值。

　　（5）经食管超声心动图：适用于经胸超声心电图显示不清而CMR 又不可用或有禁忌证时，还可用于检查左心耳血栓，有症状心力衰竭患者慎用。

　　（6）心肌活检：临床应用很少，主要用于诊断心肌炎性或浸润性病变，如心肌淀粉样变性、结节病、巨细胞性心肌炎。

　　（7）左心和右心导管：可测定左心室舒张末压、肺毛细血管楔压、心排血量、肺动脉压力、肺血管阻力、外周血管阻力、心内分流水平、分流量。

　　临床评估

　　临床评估目标是确定患者所处的心力衰竭发展阶段、心功能状态、严重程度、基础心血管疾病及其严重程度、并发症及其严重程度、既往治疗及疗效。恰当的评估是制订治疗方案的前提和基础，应贯穿于心力衰竭整个治疗过程。

　　心力衰竭的初始评估

　　（1）判断心脏病的性质及程度。

　　（2）判断心力衰竭的严重程度：NYHA 心功能分级（表6）是常用的评估方法，反映运动能力和症状的严重程度。心力衰竭患者症状的严重程度与心室功能并不一致，但与预后明确相关，NYHA心功能分级越高，死亡风险越高。但轻度症状的患者仍可能有较高的住院和死亡的绝对风险。6 分钟步行试验用于客观评定患者的运动能力，简单、方便、安全，并量化患者的主诉，结果与预后相关。但不能区分运动能力受损的原因（如心脏、肺、骨科）。

　　6 分钟步行距离＜ 150 m 为重度心力衰竭，150～450 m 为中度心力衰竭，＞450 m 为轻度心力衰竭。心肺运动试验可以量化运动能力，确定运动受限的原因是否为心源性，鉴别劳力性呼吸困难是呼吸系统疾病还是心力衰竭所致。心肺运动试验的结果是心力衰竭患者的预后指标，可用于指导心力衰竭患者康复，也可用于评估心脏移植患者的危险性分层。

　　（3）判断液体潴留及其严重程度：对应用利尿剂治疗十分重要。短时间内体重增加是液体潴留的可靠指标。其他征象包括颈静脉充盈、肝颈静脉回流征阳性、肺部啰音、肝大、下肢和骶部水肿、胸腔积液和腹水。

　　（4）其他生理功能评价：

　　①心脏不同步性：心力衰竭常并发心脏传导异常，导致房室、室间和（或）室内运动不同步，心脏不同步可严重影响左心室收缩功能。常使用心电图和超声心动图判断心脏不同步。QRS 间期（QRS 间期＞ 130 ms）和QRS 形态（左束支传导阻滞）是心脏再同步化治疗（CRT）的重要指征。

　　②有创性血流动力学检查：主要用于严重威胁生命，对治疗反应差的泵衰竭患者，或需对呼吸困难、低血压、休克作出鉴别诊断的患者。

　　心力衰竭评估治疗

　　（1）治疗效果的评估：进行综合性临床评价最重要，除临床症状及体征外，还可采用NYHA 心功能分级、6 分钟步行试验、超声心动图、BNP/NT-proBNP。BNP/NT-proBNP 降幅≥ 30% 提示治疗有效。生活质量评分可采用普适性量表[ 如36条简明健康问卷（SF-36）] 和疾病特异性量表[ 如明尼苏达心力衰竭生活质量量表（MLHFQ）和堪萨斯城心肌病患者生活质量量表（KCCQ）]。

　　（2）疾病进展的评估：包括：①症状恶化（NYHA心功能分级加重）；②因心力衰竭加重需要增加药物剂量或增加新的药物；③因心力衰竭或其他原因需住院治疗；④死亡。死亡率尤其是全因死亡率是评估预后的主要指标，大型临床试验设计均以存活率评价患者的治疗效果。

　　预后的评定

　　下列临床因素提示心力衰竭患者预后差：LVEF 下降、NYHA 心功能分级恶化、低钠血症、运动峰耗氧量减少、贫血、心电图12导联QRS 波增宽、慢性低血压、静息心动过速、肾功能不全、不能耐受常规治疗以及难治性容量超负荷。此外，心力衰竭患者住院期间BNP/NTproBNP水平显著升高或居高不降或降幅＜ 30% 均预示再住院和死亡风险增加。

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