食道癌的病因 食道癌预防

　　食道癌病因

　　一、发病原因

　　食管癌有高发区这一特点说明该地区具备其发生的条件，如存在强致癌物、促癌物，缺乏一些抗癌因素以及有遗传易感性等。但是各国各地研究结果很不一致，反映了食管癌的病因是多种多样的。西方学者多认为吸烟和饮酒是主要原因，在我国林县这个高发区，因为贫穷，居民饮酒才是近一、二十年的事。

　　目前，食管癌的病因虽尚未完全明了，但近年来国内外对食管癌病因进行了多途径探索。从亚硝胺、营养、微量元素、真菌及病毒、遗传等多方面，多层次进行研究和探索，获得了很有意义的进展。一般认为食管癌的发生可能是多种因素综合作用的结果，与食管癌发病的有关因素如下：

　　1.生活饮食习惯与食管慢性刺激

　　(1)吸烟与食管癌：

　　西方学者多认为吸烟可能是食管癌发生的主要因素。通过流行病学调查发现一些食管癌高发区居民吸烟相当普遍，一些地区居民不吸烟，食管癌则很少见。故认为嗜烟可能是食管上段癌和中段癌发病率高的原因。

　　(2)饮酒与食管癌：

　　有关食管癌与饮酒的关系国外学者做了大量流行病学调查，他们发现许多食管癌患者有大量饮酒史，或者多是酿酒工人及与酒商有关的职员。比较公认的看法是酒本身可能并不直接致癌，但有促癌作用。酒精可以作为致癌物的溶剂，促进致癌物进入食管，造成食管黏膜损伤，为食管癌的发生创造条件。国内外一些研究发现有些酒中可能污染有亚硝胺、多环芳烃、酚类化合物、DDT等。这些污染物质可能会增强酒精对食管黏膜的损害。

　　(3)饮食习惯与食管癌：

　　经在高发区进行发病因素的调查，发现食管癌病人有食物粗、糊、进食过快、喜吃烫饮料的习惯，这些因素损伤了食管上皮，增加了致癌物的敏感性。多数研究表明，热食是食管癌的发病因素之一。在我国食管癌高发区中，许多居民和食管癌患者都有好吃热食习惯。也有报告认为进食过快、食物粗糙、蹲位进食及好饮浓茶、三餐不定时等与食管癌有关。

　　(4)食管慢性刺激：

　　前已述及的一些致病因素都会造成对食管的刺激，长期反复刺激作用会进一步导致食管黏膜病变。研究发现某些食管病变，如食管贲门失弛缓症、慢性食管炎、食管良性狭窄和食管黏膜白斑病等的食管癌发病率较高，表明慢性刺激所引起的慢性损伤和炎症在食管癌的发病中起一定作用。

　　2.营养因素和微量元素

　　近年来我国学者在一些食管癌防治现场做了大量营养学调查及营养干预实验。

　　试验表明新鲜蔬菜、水果、茶叶、维生素有抗突变作用，相对缺乏应视为食管癌的危险因素。晚近有学者发现用单纯玉米饲料喂饲大鼠，可显著提高甲基苯基亚硝胺的致癌率，提示营养缺乏可提高食管上皮细胞对亚硝胺类致癌物的敏感性。一些动物实验还证实缺乏维生素A、C、E、核黄素均能促使食管发生病变，增强致癌物对食管的作用。因此给高发区人群补充维生素可能是有效的预防措施。

　　3.亚硝胺类化合物

　　亚硝胺类化合物是已被公认的一种强致癌物质。现已证实约十多种亚硝胺能诱发动物的食管癌，亚硝胺及其前体物广泛分布于环境中，通过饮水和食物进入人体。其前体物在胃内经亚硝化而产生亚硝胺。结果表明：从膳食中摄入亚硝胺的量与食管癌的发病率成正相关。结果首次证实亚硝胺能诱发人食管上皮鳞癌，为林县食管癌亚硝胺病因提供了直接证据。

　　酸菜是我国食管癌高发区林县、山西阳城、四川盐亭、江苏杨中等地的传统食品，多项流行病学调查表明，酸菜是既含真菌又含亚硝胺类化合物的高发区发病因素之一。

　　4.真菌及病毒的作用

　　(1)真菌的作用：

　　研究表明，我国食管癌高发区的发病与真菌性食管炎和真菌对食物的污染有关。霉菌是食管癌发病因素之一。

　　(2)病毒的作用：

　　病毒在食管癌发病中的作用也引起了国内外学者的重视。目前研究的病毒主要为人乳头瘤状病毒(HPV)和EB病毒(EpsteinBarrVirous，EBV)。

　　5.遗传因素

　　已有研究发现，食管癌的家族易感性与家族性免疫缺陷有关，有癌家族史的食管癌患者及其亲属，某些免疫功能明显低于无癌家族的对照组，而且患者与其亲属多有类似的免疫功能缺陷。至于这种免疫功能紊乱是遗传抑或是环境因素所致，尚有待进一步研究。

　　6.食管癌基因的研究

　　(1)癌基因：

　　对食管癌组织和癌旁上皮组织的DNA进行研究，发现多数C-mye，EGFR基因的扩增或表达增强。

　　(2)抑癌基因：

　　约1/3食管癌及癌旁组织中存在Rb基因结构异常如片段完全或部分丢失，提示抑癌基因失活可能也是食管癌发病的重要环节。

　　二、发病机制

　　1.肿瘤部位分布

　　临床上通常将食管分为上、中、下三段。自食管入口至要主动脉弓上缘平面为上段，自下肺静脉下缘至贲门口为下段。1987年国际抗癌联盟(UICC)提出新的食管癌部位分段标准：食管入口至胸骨柄上缘平面为颈段，其下为胸段。胸段食管又分为上、中、下三段。自胸骨柄上缘平面至气管分叉平面为胸上段，气管分叉平面至贲门口(食管贲门交接处)平面以上为中段，以下为下段

　　2.病理类型

　　(1)大体类型：

　　食管癌可分为早期和中晚期两大类。早期食管癌是指原位癌(上皮内癌)和早期浸润癌。后者癌组织侵入黏膜下层，但尚未侵及肌层。

　　早期病人症状不明显或症状轻微，只有在食管癌高发区经细胞学普查才可发现早期病例。病变多数限于黏膜表面，见不到明显肿块，故在肉眼分型时，早期与中晚期食管癌不同。病理特点，主要病变局限于食管壁的浅层，除少数乳头状肿瘤外，均无明显的肿块而表现为黏膜病变，近20年来对早期食管癌切除标本的形态学研究，一般将早期食管癌划分为以下四型：

　　A.隐伏型

　　B.糜烂型

　　C.斑块型

　　D.乳头型

　　早期病变一般很小，但可累及整个周径的黏膜，以斑块和糜烂型常见，乳头型与隐伏型较少见。其分布与中晚期食管癌相同，中段多见，下段次之(图2)。

　　中晚期食管癌病人临床上均有症状，大量病理材料分析表明，髓质型最多，占56.7%～58.5%；蕈伞型次之17%～18.4%；溃疡型又次之，占11%～13.2%；缩窄型(8.5%～9.5%)及腔内型(2.9%～5%)较少。各型的瘤体长度不同，髓质型多数在5cm以上，而蕈伞型、溃疡型及缩窄型多数在5cm以下，腔内型有时瘤体很大，吞咽困难的程度与各型食管癌累及食管周径的范围有关。缩窄型与髓质型多数累及食管周径的大部分或全部。蕈伞型与溃疡型则多数未累及该段食管的全部周径，仍保留正常食管壁，故食物下咽时仍可舒张，因而吞咽困难不重。腔内型因占据管腔通道，故症状较明显。

　　A.髓质型

　　B.蕈伞型

　　C.溃疡型

　　D.缩窄型

　　(2)组织学类型与分级：

　　根据食管癌的组织学特点可分为鳞状细胞癌、腺癌、未分化癌、癌肉瘤四种类型。

　　起源于食管黏膜，占全部食管癌的90%以上(图5)。Broder根据瘤细胞的分化程度，将其分为四级。

　　BroderⅠ级：瘤细胞分化良好，细胞呈多角形，有很多的角化及细胞间桥，这种分化型癌细胞占75%以上。

　　BroderⅡ级：癌细胞呈多角形或圆形，可见角化珠或散在性少量角化，细胞分化中等，细胞间桥偶然可见，核分裂象不多，可见分化型癌细胞约占50%～70%。

　　BroderⅢ级：癌细胞分化较差，但仍可见多角型鳞状细胞癌的特点，甚至可见少许角化前物质，可见分化型癌细胞在25～50%。

　　BroderⅣ级：癌组织呈低分化状态，切片中不见细胞角化及细胞间桥，但仍可见到多角形癌细胞的出现，可见分化型的癌细胞占25%以下。

　　Broder四级分类有判断预后的意义，迄今国内外文献仍在恶性度分级上应用。但判断分化好及分化差的癌细胞所占比例可有主观性差异，癌组织的分化程度在不同部位可以不一致，因此百分比不易计算。近年来，不少学者根据癌细胞的分化程度将鳞状细胞癌分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ级。Ⅰ级癌细胞常有明显角化现象，异型性不明显，核分裂少见；Ⅱ级癌细胞角化形成较少，异型性较明显，核分裂较常见；Ⅲ级癌细胞体积较小，胞浆较少，无角化形成，核分裂常见；这种三级分级法比较适用，也较容易掌握，但各家统计也有较大的差异，因此确定组织学分级的标准尚待进一步研究。

　　食管原发性腺癌比较少见。

　　对于食管下段腺癌的诊断，应持慎重态度，有不少所谓食管下段腺癌的病例，实际是胃贲门腺癌侵犯食管下段。诊断食管下段腺癌应符合下列标准：

　　①腺癌是来自食管的黏膜组织或腺体；

　　②应尽量确定癌组织与胃贲门柱状上皮鳞状上皮交界的相对位置。如能判断在交界处以上尚有一定距离则更佳；

　　③若癌组织在食管确系原位癌，分化差时必须有特殊染色证实。

　　较少见，瘤内主要为肉瘤成分，常为纤维肉瘤、少见为平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤和未分化肉瘤等。癌组织成分较少，多局限在瘤蒂基底部黏膜和黏膜下层，少数可浸润肌层。

　　3.食管癌的组织发生学

　　食管黏膜癌变的基础病变包括慢性食管炎、食管上皮增生和异性增生。食管上皮的一般性增生是癌变的基础，一般不作为癌前病变。而食管上皮异型增生是一种癌前病变。

　　4.扩散与转移食管癌的扩散和转移有途径

　　(1)食管壁内扩散：

　　(2)直接浸润：

　　(3)淋巴道转移：

　　(4)血行转移：

　　比较少见，主要见于晚期病例，最常见转移至肝、肺、骨骼系统，还有少数转移到肾、肾上腺、腹膜、心和脑等。

　　5.病理分期

　　1987年国际抗癌联盟(UICC)提出食管癌的TNM分期法

　　表中Tis为原位癌，T1癌瘤侵及黏膜下，T2癌瘤侵及肌层，T3癌瘤侵透肌层到达纤维膜，T4癌瘤侵及相邻器官(图9)

　　N0无区域淋巴结转移，要求检验标本至少包含6个淋巴结，N1有区域淋巴结转移(颈段食管癌包括颈部和锁骨上淋巴结；胸内食管癌包括纵隔淋巴结和胃周淋巴结，但不包括腹腔动脉旁淋巴结)。

　　M0无远处转移，M1有远处转移[包括远处淋巴结(或)其他器官]。1997年新版将M1分为M1a及M1b，胸下段癌中，腹腔动脉旁淋巴结转移为M1a，其他远处转移为M1b；胸上段癌有颈淋巴结转移为M1a，其他远处转移为M1b；胸中段癌没有M1a，非区域性淋巴结转移或其他远处转移为M1b。

　　食道癌预防

　　预防食管癌的发生无疑是控制食管癌的最根本措施，根据食管癌发生发展的多阶段性，即启动、促进、演进阶段，从病因学、发病学和临床医学演进的观点出发，预防食管癌的发生发展分为三级预防。

　　1.一级预防

　　一级预防即病因学预防，是降低食管癌发病率的根本途径，与流行病学研究和病因学研究的进展密切相关，这是最理想的方法，但困难很大，目前还很难全面开展。

　　(1)改变喜食霉变食物的习惯：

　　目前已有充分证据说明食用霉变食物特别是酸菜、霉窝窝头和鱼露是食管癌发病的重要因素之一，因此应大力宣传这类食品对人体健康的危害，使群众少吃或不吃，同时鼓励种植蔬菜和水果，以增加鲜菜和水果的摄入，补充维生素C。霉变的食物，一方面产生霉菌毒素或代谢产物，一方面促进亚硝胺的内合成，是导致食管癌的主要病因，多吃新鲜蔬菜或补充维生素C可阻断体内亚硝胺的合成，可使胃内亚硝胺含量降低，从而降低了胃内亚硝胺的暴露水平。另外林县的营养预防试验发现，补充核黄素和烟酸能降低食管癌的发病率15%。同时也应积极研究科学的酸菜制作和保存方法，以满足当地居民世代以来养成的传统饮食习惯。

　　改变不良饮食习惯，不吃霉变食物，少吃或不吃酸菜。改良水质，减少饮水中亚硝酸盐含量。推广微量元素肥料，纠正土壤缺钼等微量元素状况。应用中西药物和维生素B2治疗食管上皮增生，以阻断癌变过程。积极治疗食管炎、食管白斑、贲门失弛缓症、食管憩室等与食管癌发生相关的疾病。易感人群监视，普及防癌知识，提高防癌意识。

　　(2)粮食的防霉：

　　霉变的粮食含有多种致癌的毒素，因此积极开展粮食的防霉去毒工作非常重要，特别是应宣传家庭储粮的防霉的重要性。一般粮食的含水量在13%以下可达到防霉的要求，一旦发现粮食已经霉变，应采取勤晒，食用时挑拣，多次清洗并加碱处理，可有效减少霉菌毒素的摄入。

　　(3)加强饮用水的卫生管理：

　　现已发现食管癌高发区水中的亚硝胺含量明显高于低发区。因此搞好环境卫生，防止水源污染十分重要，逐渐减少饮用沟塘水的地区，推广土自来水。对食用的沟塘水也应进行漂白粉消毒，可明显降低水中亚硝胺含量和杀灭其他传染病菌。

　　(4)遗传致病因素的预防：

　　食管癌具有较普遍的家族聚集现象，表明有食管癌家族史的患癌易感性确实存在，应加强同代人群的监测工作。患者为男性，就加强男性监测，特别是49岁前的人群，患者是女性，加强女性监测，特别是50～69岁的人群，并且应把3代人中发生过2例或2例以上食管癌死亡的家庭，当作危险家庭，对这些家庭中40～69岁的成员当作风险人群，定期体检，提供预防性药物或维生素，劝导改变生活习惯等，对降低食管癌发病具有一定的积极意义。

　　2.二级预防

　　对于食管癌，当前要完全做到一级预防是不可能的。由于食管癌的发生、发展时间较长，如能做到早期发现、早期诊断并予以及时治疗，特别是阻断癌前病变的继续发展，是当前现实可行的肿瘤预防方法。

　　(1)普查：

　　将高发区年龄在35岁以上，有食管癌家族史，或存在食管上皮增生的患者定为高危人群，予以重点监测，并且对食管癌高发区35岁以上居民尽量予以普查。普查以食管拉网细胞学检查为主，发现可疑患者，应尽快进行内镜检查，以达到早期诊断的目的。对食管癌的早期表现，如“吞咽不适感”应使高发区广大人群所熟知，可提早患者的就诊时间，以便早日诊断和治疗。

　　(2)癌前病变的药物预防：

　　食管癌的癌前病变主要指食管上皮重度增生，用抗癌乙Ⅲ片(山豆根、败酱草、白藓皮、黄药子、夏枯草、草河车六味药组成的抗癌乙片内加2mg5-氟尿嘧啶)、抗癌乙片和太洛龙治疗食管上皮重度增生，未治疗组癌变率为7.4%；治疗组癌变率：抗癌乙Ⅲ组为2.5%，抗癌乙片组为1.4%，太洛龙组为2.3%，均较未治疗组有显著差异且恢复正常者亦多于未治疗组。

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