吉西他滨治疗hENT1低表达胰腺导管腺癌优于CO-101

   　研究要点：

　　吉西他滨需要在转录蛋白的帮助下才能进入细胞膜，人平衡型核苷转运载体1(hENT1)蛋白低表达的胰腺导管腺癌患者可能出现吉西他滨耐药；

　　CO-101通过脂类共价结合吉西他滨的合理设计使药物得以不依赖hENT1进入细胞，从而克服吉西他滨耐药性；

　　该前瞻性研究显示，在mPDAC和hENT1低表达的肿瘤患者人群中，CO-101的治疗效果不优于吉西他滨。

　　吉西他滨需要在转录蛋白的帮助下进入细胞膜，胰腺导管腺癌(PDAC)低剂量表达人平衡型核苷转运载体1(humanequilibrativenucleosidetransporter1，hENT1)可能导致吉西他滨耐药。CO-101通过脂类结合吉西他滨的合理设计使药物得以不依赖hENT1进入细胞。日前，美国新泽西州癌症研究院的ElizabethPoplin博士等研究者进行了一项随机对照临床试验，旨在在低表达hENT1的转移性PDAC(mPDAC)患者人群中观察CO-101较吉西他滨是否可以改善患者生存。这项研究也验证了一项假设即吉西他滨用于高表达hENT1的mPDAC肿瘤患者较低表达患者更为有效。他们的论文发表于国际权威杂志JCO2013年11月份最新一期在线版上。

　　对流动样本进行盲法hENT1评估后，研究人员将患者随机分组为CO-101组或吉西他滨组。研究利用免疫组织化学方法检测肿瘤hENT。利用辅助试验的初始PDAC样本定义hENT临界值，并基于此高/低临界值对患者人群分层。试验的主要终点事件为在hENT1低表达患者亚群的总体生存(OS)。

　　结果显示，共有367例患者入组，358例(97.5%)检测了hENT1的表达状态，其中232例(64.8%)hENT1低表达。低表达hENT1亚组人群和总治疗患者人群的OS值无明显差异，危险比(HRs)分别为0.994(95%CI,0.746-1.326)和1.072(95%CI,0.856-1.344)，两组毒性反应相似。吉西他滨治疗组，高表达和低表达hENT1亚组之间生存无明显差异。

　　研究得出如下结论：在mPDAC和低表达hENT1的肿瘤患者人群中，CO-101的治疗效果不优于吉西他滨，转移性肿瘤患者hENT1表达水平不能预测吉西他滨疗效。

　　研究背景：

　　吉西他滨是一种在实体肿瘤包括胰腺导管癌(PDAC)中有活性的核苷类似物。接受吉西他滨治疗的未切除晚期PDAC患者人群的平均总生存期(OS)为6个月。尽管有回顾性研究鉴定出若干标志物，然而迄今还未发现一种生物标志物能可靠地预测PDAC患者经吉西他滨治疗后的OS值。其中人平衡型核苷转运载体1(hENT1)蛋白或起着重要作用。

　　吉西他滨属亲水性物质，须借助转运蛋白才能穿越细胞膜，有证据表明低水平的核苷转运蛋白预示着细胞摄入功能受到抑制，因而会影响到吉西他滨的治疗效果。在平衡型核苷转移蛋白家族中，hENT1因其与吉西他滨的高亲和性和转运能力而被认为是主要的吉西他滨转运子。因此，当给药后循环系统中短暂出现高血浆浓度的吉西他滨时，hENT1不会饱和。

　　随机放疗肿瘤研究组(RTOG)9704吉西他滨VS.氟尿嘧啶辅助治疗PDAC研究中针对原发肿瘤样本进行的回顾性分析结论支持hENT1具有作为生物标志物预测吉西他滨治疗敏感性的潜在功能，最近针对可切除胰腺癌患者的欧洲辅助化疗试验的结果同样支持上述结论。

　　在大约200例原发肿瘤切除样本中进行的hENT1表达分析结果显示，hENT1表达与吉西他滨经治患者的OS值存在相关性，但在FU经治患者中并发现上述相关。这项结果提示，肿瘤hENT1表达是一种潜在的吉西他滨治疗敏感性标志物，但并不是切除后的PDAC患者的预后因子。在晚期PDAC患者人群中，若干规模更小的回顾性分析证实hENT1表达水平与吉西他滨经治患者的结局有相似的相关性。

　　CO-101（又名CP-4126）由一分子吉西他滨共价结合一分子酯组成。其分子组成中的反油酸赋予了CO-101不依赖核苷转运蛋白（包括hENT1）独立进入细胞的功能。该项研究的主要目的在于前瞻性探索CO-101较吉西他滨是否可延长未切除转移性PDAC(mPDAC)患者和肿瘤低表达hENT1患者的生存。