肿瘤类如何帮助癌症患者摆脱以身试药

每年的4月15日-21日为全国肿瘤防治宣传周，该活动旨在倡导政府、社会、个人积极行动起来，人人参与提高全社会癌症防治意识和能力，有效遏制癌症带来的社会危害。今年是第26个全国肿瘤防治宣传周，宣传主题为“癌症防治，共同行动”。一直以来，中国医药工业研究总院下属上海医工院药理评价研究中心，也在积极开展肿瘤临床前体内外药效学及作用机制研究，致力于抗肿瘤药物的开发，以期更好地防治肿瘤，造福患者，降低全社会肿瘤疾病负担。

肿瘤治疗现状：“以身试药”的尴尬

如今，肿瘤的发病率越来越高，患者用药反应性由于肿瘤的异质性存在，而有所不同。临床上虽然有用药指南，肿瘤患者仍然避免不了“以身试药”的尴尬境地，甚至在抗肿瘤效应没有产生的情况下产生了耐药现象。因此临床迫切需要能够尽早在体外预测针对单一患者本身的抗肿瘤药物反应的新方法和新模型，为患者治疗方案的选择，迅速提供精准的试验数据支持。同时，抗肿瘤新药的研发也面临着临床前药效模型与临床患者的差异而导致的临床试验的高失败率。

如何对肿瘤患者的个体进行抗肿瘤药物研究，从而针对性用药提高抗肿瘤效果，是世界各地的科学家一直在努力攻克的难题，肿瘤类器官由此应运而生。

肿瘤“类器官"：为患者提供用药选择

肿瘤类器官（patientsderivedorganoids,PDO）即肿瘤组织在体外经过3D培养获得的立体样细胞团。从2009年实验室环境培养出了具有增殖隐窝和高分化绒毛的类小肠结构以及随后的人结直肠肿瘤类器官培养，多个器官的正常组织或肿瘤的类器官都实现了体外培养。利用肿瘤和肿瘤微环境之间的相互作用，使用合适的培养体系，从肿瘤病人样本出发，构建出患者特异性的肿瘤类器官，用于新药筛选和药物敏感性研究，在理论和实践中都具有可行性。

相较于传统方法培养的细胞，类器官更贴近人体生物学特征，并且与哺乳动物的荷瘤模型相比，类器官直观可视，可以进行实时效果观察，因此，该项技术被认为在肿瘤患者的用药指导方面具有突破性进展。Science、Nature、Cell、NEJM等国际顶尖杂志均对其青睐有加，Nature还将类器官评选为2018年的年度生物技术，2019年Nature和CellStemCell为类器官做专刊报道，推荐该技术用于临床前物筛选和临床药敏筛选，为肿瘤患者提供用药选择。

通过肿瘤组织培养并经由细胞因子、肿瘤基质等模拟肿瘤微环境的培养方式，是肿瘤类器官研究的发展趋势。研究表明，肿瘤类器官在基因表型、蛋白表达、病理分型等肿瘤组织生物学特性上，非常接近患者来源的肿瘤组织，尤其是PDO药物敏感性的测试，在80%的患者身上都取得明显效果。

肿瘤类器官的应用领域

临床方面：

通过肿瘤类器官培养技术的改善及药敏体系的建立，可为肿瘤患者的临床用药选择提供依据，作为患者“替身”，体外试药。通过系统的动物实验结果和临床化疗方案剂量之间的衔接建立数学模型，以类器官药敏实验结果，推算患者最适合的治疗方案及作出临床剂量的合理调整，制定个体化治疗策略，为临床肿瘤患者争取最佳治疗机会和更多治疗时间。

基础研究领域：

肿瘤类器官通过基因检查、蛋白表达、病理分析、药物活性筛查，从而建立肿瘤类器官库，为抗肿瘤药物研究提供新的研究靶点，为抗肿瘤药物提供筛选模型；对类器官进行后续基因改造，建设更多实验模型用于肿瘤的病理研究。

新药研究领域：

肿瘤类器官技术在新药研究中同样具有相当广阔的应用前景。恶性肿瘤一直都是人类健康的巨大威胁，过去几十年，虽然不断有新技术和新药物应用于抗肿瘤治疗，但肿瘤的总发病率和死亡率仍高居不下。传统评价抗肿瘤药物的方法主要包括体内外抗肿瘤实验，很多药物在实验动物模型上效果显著，但最终在临床实验中失败，需要归因于肿瘤实验模型与临床真实状态差异巨大，不能反映每一个临床个体的生物学特性。

相对较新的模型是PDX（patientderivedxenographts），其瘤源取材于近期获得的新鲜临床病人肿瘤组织，在免疫缺陷动物体内形成更贴近临床肿瘤组织生物学特性的移植瘤，成为良好的评价抗肿瘤药物的动物模型，也可以根据药敏试验量身定制化疗方案和治疗策略。但是大量动物的消耗和较低的模型建成率及长期的成瘤过程，都是PDX难以大规模发展的壁垒。由于人源性及肿瘤微环境高度相似性，肿瘤类器官作为目前发展较好的抗肿瘤模型，越来越多地得到新药研发人员的青睐。

近年成立的上海医工院-国际创芯类器官联合实验室，已经建立了肿瘤类器官22种，建模成功率可达85%，本平台不仅可以用于评价化合物的抗肿瘤效果，而且可用于预测临床患者的用药反应，探讨抗肿瘤药物的作用靶点，发掘抗肿瘤新药。