进行抗病毒 洛匹那韦利托那韦这样用

新冠状病毒感染疫情发生后，国家卫健委组织撰写了第5版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行）》，在其中的“抗病毒治疗”中都提到了“洛匹那韦/利托那韦（商品名克力芝）”。

主要基于：

①体外研究表明洛匹那韦/利托那韦能够抑制MERS-CoV、SARS-CoV的复制。②SARS疫情爆发时中国香港学者使用“克力芝”联合利巴韦林治疗SARS病患，发现能降低急性呼吸窘迫综合征或死亡风险。

③北大医院呼吸科王广发教授在感染新冠状病毒后自身治疗体会和推荐意见。因此，有必要了解洛匹那韦/利托那韦这个药物。

“那韦兄弟”是如何抗病毒的

艾滋病病毒通过其表面的糖蛋白env和我们人体细胞上的CD4受体结合，实现病毒包膜和人细胞膜的融合，病毒内容物进入细胞，释放出病毒RNA、逆转录酶和整合酶。病毒RNA被逆转录成DNA，病毒的整合酶再把这段DNA整合进我们人体细胞的染色体中。当人的细胞开始转录时，病毒的DNA也捎带着被源源不断的转录成RNA。这些RNA既可以作为新病毒的基因组分，也可以作为模板合成病毒必需的各种多肽链（如衣壳蛋白、蛋白酶等重要蛋白）。病毒的RNA和各种多肽链封包在一个膜内，通过破坏人的细胞膜而得以释放，形成新病毒颗粒。

但是，这些新病毒颗粒内部只是一堆零散的多肽链和RNA，没有感染活性。必须借助病毒自身切割下来的蛋白酶，对这些多肽链进行剪辑、组装才能形成完整的病毒内部结构，获得感染能力，这个过程称为病毒的成熟。如果阻断HIV病毒的蛋白酶，就可以抑制病毒的自我切割和组装，导致产生出一堆未成熟的、无感染力的病毒颗粒。

因此，“蛋白酶”是病毒成熟并获得感染能力的重要工具。而洛匹那韦/利托那韦就是专门设计用来抑制HIV病毒“蛋白酶”的药物，所以具有抗HIV感染的作用。但是，洛匹那韦在体内很快会被肝药酶（主要是CYP3A）代谢。利托那韦也是一种蛋白酶抑制剂，可以阻碍艾滋病毒的成熟，同时，利托那韦有一个重要的特性：可强烈抑制CYP3A，减慢洛匹那韦的代谢，提高洛匹那韦的药物浓度，增强抗病毒能力。因此洛匹那韦和利托那韦就像一对好兄弟，常被做成复方制剂，团结协作共同抗HIV病毒。

当然，冠状病毒和HIV病毒不同。冠状病毒直接在人细胞的内质网内装配生成新的病毒颗粒，通过高尔基体分泌至细胞外，完成病毒的复制过程，没有HIV病毒那么典型的“病毒成熟”的过程。但是，所有的病毒都依赖于“蛋白酶”对自己合成的多肽链进行修修剪剪，也许洛匹那韦/利托那韦也能抑制冠状病毒的蛋白酶，从而具有抗冠状病毒（包括2019新型冠状病毒）的疗效。

使用细节已有明确指导方案

根据卫健委颁布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行）》：①洛匹那韦/利托那韦片剂（200mg/50mg），每次2片，一日2次。整片吞服，不得咀嚼或掰开后服用，因为这样会降低药物有效吸收总量。当然也不能压碎鼻饲。不能每天只给药1次，因为药物代谢较快，不能充分且持续地控制病毒复制后的成熟过程。②可试用口服溶液（每毫升分别含有洛匹那韦/利托那韦80mg/20mg），注意剂量换算（口服溶液2.5ml相当于片剂1片的量），为了增加药物吸收，必须与食物同服。③重症患者鼻饲时可选用口服溶液，但不得使用聚氨酯材质管道，可以使用PVC和硅胶管，减少对药物的吸附。④ECMO患者使用剂量需要调整：考虑到管路对脂溶性洛匹那韦/利托那韦的吸附作用，建议剂量加倍，推荐测定洛匹那韦血药浓度：谷浓度低于1mg/ml与治疗病毒失败有关，峰浓度高于8.2mg/ml与不良反应有关。⑤口服液中含有乙醇（42.4%）和丙二醇（15.3%），注意与某些头孢菌素合用时引起双硫仑样反应。

临床试用该注意哪些事项？

应该关注洛匹那韦/利托那韦（克力芝）的常见的不良反应和严重的药物相互作用。

克力芝具有明显的副作用，最常见的不良反应为腹泻、腹痛、恶心、呕吐，无力或疲劳，头痛和全身疼痛。比较严重的是转氨酶升高，需要定期监测肝功能；也会造成血脂异常，如甘油三酯、总胆固醇水平增高。最严重的不良反应是致命性胰腺炎，也可能增加血友病患者出血的报道，需要监测淀粉酶、凝血常规等生化指标。

由于重症患者往往合并多种基础疾病（如糖尿病、冠心病、高血压等等），必须关注利托那韦（超强的CYP3A抑制剂）的药物相互作用，而洛匹那韦基本没有临床意义的相互作用。①禁忌合用或避免合用的药物包括：咪达唑仑（ICU的常用镇静药物）、三唑仑（催眠药）、二氢麦角胺（偏头痛）、洛伐他汀、辛伐他汀（冠心病、血脂异常常用降脂药）；利伐沙班（代谢被抑制，增加出血风险）、路优泰（圣约翰草提取物，治疗轻度抑郁药物）、非洛地平（降压药）、西地那非、伐地那非、他达拉非（治疗勃起功能障碍药物）。②谨慎合用的药物包括：阿托伐他汀、环孢素（免疫抑制剂，）、伊曲康唑、伏立康唑（抗真菌感染药物）、某些头孢类抗菌药物（洛匹那韦/利托那韦口服液含有42.4%的乙醇）。

洛匹那韦/利托那韦（克力芝）是处方药，毒副作用明显，严重的药物相互作用多见，普通百姓切切不可私自购买使用，必须在医疗监护下使用，并且需要密切关注疗效。