明星PD-1药物增补严重副作用 对中国患者有影响吗？

免疫性炎症是目前所有肿瘤免疫治疗药物的共同挑战，严重时可致死；市场对这类药物仍寄予厚望

共同通讯社5月9日披露Opdivo出现“垂体功能障碍”这一严重副作用，已有11名患者在使用该药后引发脑部疾病，其中1人死亡。

有抗癌“神药”之称的Opdivo在日本曝出出现严重临床不良反应的情况。这对中国患者意味着什么？

该药在国内常被称为“O药”，作为全球肿瘤免疫治疗药物中的明星药，是第一款获批上市的PD-1/PD-L1抗体药物，由美国百时美施贵宝和小野药品合作生产。但共同通讯社5月9日披露Opdivo出现“垂体功能障碍”这一严重副作用，已有11名患者在使用该药后引发脑部疾病，其中1人死亡。

此类药物过去就曾引起严重副作用，研究者也提出其药效或许并不明确，应尽快找到应对不良反应的方法，但市场热情却从未减退。

对此次事件，百时美施贵宝方面称，中国目前尚未出现日本此次上报的不良反应。中国公司相关负责人向财新记者表示：“总体而言，相较于化疗，肿瘤免疫治疗的安全性及耐受性良好。”但中国没有发现日本类似情况，是否源于监控机制的不同，仍需求证。

根据该药生产商日本小野药品工业株式会社（以下称小野药品）的公开说明，截止到2018年11月7日，11例怀疑与Opdivo有因果关系的“垂体功能障碍”（CTCAE分级4级或更严重)病例，具体包含3例黑色素瘤和8例非小细胞肺癌。虽然Opdivo引起这一事件的机制尚不清楚，但由于其具有增强免疫反应的作用，小野药品认为Opdivo的使用导致该事件的可能性不能被排除。

应日本厚生劳动省等部门的要求，小野药品在使用说明中对“严重副作用”一项做出增补。同时，通过在“其他副作用”中记录“垂体功能低下、垂体炎和血皮质激素减少”等事项以引起医疗专业人士的关注。

在肿瘤免疫疗法发展进程中，“O药”的诞生和在中国落地是备受关注的事件。2014年7月，“O药”由日本厚生劳动省批准，用于不可切除的黑色素瘤。同年12月和次年7月，Opdivo又先后获美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药物管理局（EMA）批准上市。

2018年6月15日，Opdivo正式获中国国家药品监督管理局批准上市，被视为中国开启免疫肿瘤治疗新时代的原点。加之日本免疫学家本庶佑因研发Opdivo获颁2018年度诺贝尔生理学和医学奖，Opdivo的疗效受到新一轮的追捧。

自Opdivo上市后，另有两款针对同一靶点的肿瘤免疫药物先后上市，分别为默沙东的Keytruda，以及赛诺菲与再生元合作研发的Libtayo。中国也有多个生物医药公司加入研发生产PD-1药物的阵营中。同时，为争夺市场，国产PD-1与进口药物已打响“价格战”。（详见《财新周刊》2019年第4期“国产肿瘤免疫药来了”）

致命免疫性炎症

Opdivo是全球第一个针对PD-1靶点的肿瘤免疫药物。PD-1是人体免疫细胞T细胞上的一种蛋白，癌细胞通过生成PD-L1特殊蛋白质，与PD-1结合，对T细胞产生抑制信号。1992年，本庶佑及其团队第一次发现PD-1，2014年，Opdivo获批上市。

但这种“广谱抗癌药”实则只能惠及少数肿瘤患者。现有数据表明，PD-1抑制剂的应答率约为20-30%，即仅有20-30%使用该药的患者在一定时期内能使肿瘤缩小达到预期值。

此外，Opdivo可激活免疫系统，这意味着在治疗当中，除肿瘤病灶区域外的其他器官也会不同程度地受到免疫系统激活的影响，或出现免疫性炎症。

仍然畅销

免疫性炎症是包括Opdivo在内的PD-1抗体，以及PD-L1抗体、CTLA-4抗体等肿瘤免疫治疗药物的共同挑战。其中最早引起关注的并非免疫性垂体炎，而是免疫性心肌炎。针对该副作用，2018年3月10日，《柳叶刀》杂志在专门发表了评论文章，提醒全球的医生和患者：要高度警惕肿瘤免疫治疗导致的免疫性心肌炎，这类副作用病死率极高，目前尚缺乏公认的、有效的治疗手段。

文章称，在发生该严重副作用的患者中，有46位患者去世，病死率高达46%。

本庶佑本人就曾对Opdivo的使用表现出相对谨慎的态度。据《朝日新闻》2018年10月6日的报道，本庶佑在演讲中表示，Opdivo效果目前并不十分明确，当务之急是要找到应对其副作用的办法。

但这些不良反应并没有降低肿瘤免疫药物的研发热度。由于PD-1抑制剂并不针对肿瘤本身，而是通过调节免疫系统治疗肿瘤，在多个癌种中被证明治疗有效，因此被称为“广谱抗癌药”。Opdivo目前在全球范围内已获批17项适应证，用于包括肺癌、黑色素瘤、肾癌、肝癌在内的9个瘤种。

中国无类似不良反应？

中国目前尚未出现日本此次上报的不良反应。百时美施贵宝公司发表声明称：“截至目前，在中国卫生监管部门所批准的适应症范围内，未获悉类似潜在不良事件。”

其进一步补充道，脑垂体炎已作为罕见不良反应在中国获批适应证产品说明中写明，用以提醒医疗专业人士发现并及时采取相应措施。

上海市一家三甲医院肿瘤科主任向财新记者表示，在国家批准Opdivo上市，且国内未获悉类似不良反应事件的情况下，此次事件并不会对国内患者用药产生影响。