再谈替格瑞洛单药治疗

美国当地时间3月17日15时，在美国新奥尔良召开的第68届美国心脏病学会年会（ACC）最新临床试验（LBCT）论坛发布了GLOBALLEADERS研究事件再判定的子研究，即GLASSY（GLOBALLEADERSAdjudicationSub-StudY）研究的结果。GLOBALLEADERS研究是首个探索PCI术后长程P2Y??受体拮抗剂替格瑞洛单药抗血小板治疗（SAPT）里程碑式研究，初步显示了替格瑞洛SAPT的安全性及可行性。GLASSY研究在此基础上对研究部分中心进行独立事件委员会终点事件再裁定，设定了更为全面的终点事件，并进行独立的统计假设及统计方案，进一步深入探讨了GLOBALLEADERS研究人群替格瑞洛单药治疗的临床获益。中华医学会心血管病学分会主任委员、北部战区总医院韩雅玲院士在第一时间对GLASSY研究结果进行解读。

GLOBALLEADERS回顾

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血小板活化、迅速响应和持续作用是动脉粥样硬化血栓事件始动、进展关键环节，抗血小板治疗是防治急性冠脉血栓事件的核心策略。随着不同血小板活化干预靶点的药物研发，急性冠脉综合征或PCI患者抗血小板药物治疗理念经历了从SAPT到多靶点药物联合作用的双联抗血小板治疗（DAPT）时代。近年来，随着对患者个体化治疗需求认识的加深，抗栓治疗中缺血-出血风险平衡日益受到关注，抗血小板治疗的合理降阶理念又进一步提出。然而如何降阶？用什么药物降阶？ESC2018上公布的GLOBALLEADERS研究做出了重要的尝试。

GLOBALLEADERS研究是一项多中心、跨国、开放标签、优效性的随机对照临床试验，研究人群定义为接受PCI治疗的"allcomers"，随机治疗方案分别为替格瑞洛90mgbid合用阿司匹林100mgqd1个月，其后替格瑞洛单药治疗至术后24个月；或标准抗血小板药物治疗，即ACS患者接受阿司匹林100mgqd与替格瑞洛90mgbid治疗12个月，稳定性冠心病（SCAD）患者接受阿司匹林100mgqd加氯吡格雷75mgqd治疗12个月，之后均以阿司匹林单药治疗至术后24个月。主要研究终点为全因死亡或新发Q波心肌梗死。关键次要安全终点是BARC定义的3或5级出血事件。结果显示试验组相较对照组2年主要终点事件发生率有降低趋势（3.81%vs.4.37%，P=0.073），相对风险降低13%（RR0.87，95%CI0.75~1.01）。在安全性方面，试验组与对照组BARC3或5级出血发生率无显著差异（2.04%vs2.12%）。界标（landmark）分析提示1年随访时试验组主要终点事件发生率显著低于对照组（1.95%vs.2.47%，RR0.79，95%CI0.64~0.98，P=0.028）。12~24个月随访期间，两组的主要终点事件发生率接近（1.86%vs.1.90%，P=NS），提示替格瑞洛SAPT在PCI术后1年的获益。

GLASSY研究：SAPT再探讨

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GLASSY研究是GLOBALLEADERS研究再次事件判定子研究，采用了独立临床事件委员会（CEC），对GLOBALLEADERS研究中报告或CRF记录的预警事件进行了终点事件再评估，并具有独立的研究假设。因此GLASSY研究并非是GLOBALLEADERS研究简单的亚组分析。

该研究的试验设计非常严谨。GLASSY研究纳入了GLOBALLEADERS研究前20位招募中心的7,585例患者，约占总样本量的47.5%；由于GLOBALLEADER研究采用中心分层随机，确保了GLASSY研究人群的随机性。在GLOBALLEADERS研究结束前，GLASSY研究锁定了CEC数据库，对随机治疗分配应用盲法。（Figure1）

Figure1

GLASSY研究设计

该研究的终点设定也是独立的，包括2个共同主要终点：主要疗效终点即死亡、任何非致命性心肌梗死、任何非致命性卒中或紧急靶血管血运重建（TVR），为非劣效检验；主要安全终点即BARC定义的3或5级出血事件，为优效检验。

这项研究还应用了独立的事件判定流程。为确保对临床事件进行全面评估，应用逻辑触发器以识别符合研究终点的其他潜在事件，而非采取当地研究人员的报告，并进行良好质控。

ACC2019发布的GLASSY研究结果显示，随访2年，替格瑞洛SAPT试验组（阿司匹林联合替格瑞洛DAPT1个月后行替格瑞洛SAPT23个月）和标准DAPT对照组（ACS为替格瑞洛+阿司匹林，SCAD为氯吡格雷+阿司匹林1年，继以阿司匹林SAPT1年）相比，主要疗效终点（死亡、任何非致命性心肌梗死、任何非致命性卒中或紧急靶血管血运重建）达到非劣效性标准（7.1%vs.8.4%，RR0.85，95%可信区间0.72-0.99，pnon-inferiority<0.001），但未达到优效性标准（P=0.0465，预设α值为0.025）；其中，次要终点紧急TVR试验组显著低于对照组。通过界标分析可以看到，在1年后试验组和对照组在心梗、明确的支架内血栓形成方面出现了明显的曲线分离，其中心梗的相对风险下降46%（RR0.54，95%可信区间0.33-0.88，P-int=0.062），支架血栓相对风险下降86%（RR0.14，95%可信区间0.03-0.63，P-int=0.007）。安全终点方面，两组的BARC定义的3或5级出血事件率相同（2.5%vs.2.5%，率比1.00，95%可信区间0.75-1.33，P=0.99）。（Figure2-3）

GLASSY研究结果对优化抗血小板治疗具有重要的参考意义，我们可以从以下几个方面进行思考：

一、在GLOBALLEADERS之后为什么要再推出GLASSY？GLASSY研究应用独立CEC进行事件裁定，相对于研究者报告（IR），CEC有效规避了检测和/或报告偏倚，使设计更为严谨。GLASSY重设的主要终点兼顾了缺血和出血事件，更加针对了抗血小板治疗的关键科学问题，即在PCI不断发展、新型抗血小板药物应用于临床的宏观背景下，如何优化调整抗血小板治疗策略，以实现患者获益的个体化和最大化。GLASSY研究的重新裁定、入组对象和试验设计都充分体现了这一点。

二、从临床角度来看GLASSY研究结果有什么意义？从GLOBALLEADERS到GLASSY，回归了抗血小板治疗获益的根本：即抗血小板治疗无论研究方案如何设计，其治疗决策的本质在于患者心血管硬终点的获益，既包括死亡、心血管事件的降低，也包括安全性终点的获益。鉴于此，抗血小板治疗的方案也应当围绕这一根本目标进行优化，无论SAPT，还是DAPT，或是三联抗栓，目的都是实现获益最大化。替格瑞洛SAPT作为冠心病患者的一种抗血小板方案选择，其可行性和安全性得到了GLASSY研究的支持：即替格瑞洛SAPT的抗缺血获益与经典DAPT无显著性差异，长期应用替格瑞洛单抗相比于阿司匹林不增加出血风险。

三、分析GLASSY研究我们可以有三个方面的启示：首先，GLASSY研究更接近于临床真实情况。其统计假设更为合理，即抗缺血终点以非劣性为前提，安全性终点以优效性为前提，同时考虑了用药依从性，有利于从新的角度揭示替格瑞洛单药治疗的临床真实获益。其次，“降阶”并不意味“降获益”，“降阶”的目的是为了增加净获益，从净获益的角度替格瑞洛SAPT或能成为经典DAPT的替代方案；我们在看到疗效达到非劣效性的同时，也要进一步注意到，替格瑞洛SAPT在2年紧急TVR、界标分析的1年后心梗、确定的支架内血栓方面优于标准治疗组；尤其是PCI术1年后应用替格瑞洛单药，较阿司匹林单药可能进一步降低心肌梗死和支架内血栓。上述获益可能源于替格瑞洛的机制优势：新型P2Y??受体抑制剂避免了既往噻吩并吡啶类药物疗效个体差异大的缺陷，具有更为充分、稳定并可预测的抗血小板疗效。另外，体外研究显示替格瑞洛在充分抑制P2Y??受体的同时还可以作用于COX-1，为替格瑞洛单抗治疗提供了机制上的可能性。再次，“强效”不等于“高风险”，通过GLASSY研究，我们看到长期应用替格瑞洛与阿司匹林单药安全性相当，不增加BARC3或5出血发生率。主要安全终点优效性没有达到，可能与实际出血发生率低于估算样本量时假设的对照组出血发生率（预计对照组BARC3或5型出血发生率为5%，实际只有2.5%），因此计算的样本量不足有关。因此单药抗血小板可能在降低出血风险方面具有一定优势，但需要设计更加精确的研究验证。最后，再次强调“单药”、“多药”仅仅是手段，获益才是抗血小板治疗的根本目的。

替格瑞洛单药治疗的探索仍在继续，全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的TWILIGHT研究入选约9,000例置入药物洗脱支架治疗的高危缺血患者，比较3个月DAPT后替格瑞洛SAPT和DAPT的有效性和安全性；我国有27个中心参加，入选了1,100余例患者。TWILIGHT研究结果将在2019年TCT会议发布，我们期待TWILIGHT的研究结果，为探索符合我国冠心病患者的优化抗血小板方案提供更多的证据。