2018自身炎症性疾病（AID）进展

 AID是临床上针对一类疾病的统称。AID是一种遗传性、周期性、非侵袭性的炎症性疾病，常常与固有免疫异常相关，起病年龄早，临床表现以发热、皮疹、关节炎、浆膜炎等复发性全身性炎性反应为主，实验室检查可见急性期反应物的升高。常见疾病包括家族性地中海热(familialMediterraneanfever，FMF)、白塞病(Behcetdisease，BD)、炎症性肠病(inflammatoryboweldisease，IBD)、慢性复发性多灶性骨髓炎(chronicrecurrentmultifocalosteomyelitis，CＲMO)、新生儿多系统炎症性疾病(neonatalonsetmultisysteminflammatorydisease，NOMID)和冷吡啉相关周期性综合征(cryopyrinrelatedperiodicsyndrome，CAPS)等疾病。

新共识

自身炎症性疾病（ＡＩＤｓ）是一个相对较新的疾病家族，２０１８年国际上关于ＡＩＤｓ分类和定义的共识提案产生，ＡＩＤｓ最新定义是由先天免疫系统的缺陷或失调引起的临床疾病，以反复或持续的炎症为特征（表现为升高的急性期反应物）并且缺乏适应性免疫系统的主要致病作用（缺乏自身反应性Ｔ细胞或自身抗体生产）。

共识定义了几条规则来为这类疾病命名：尝试改变不恰当的命名，尽可能选择清楚的名称，尽可能缩短疾病名称，避免采用人名或疾病发病地区命名，更倾向选择致病基因名称命名：包含适当的临床特征，包括主要与先天免疫系统的缺陷有关的临床疾病。新共识提出具有临床意义的名称，在某些情况下甚至是治疗的线索。对发病机制了解有限的疾病中，保留以前的名称如周期性发热。同一基因突变但具有不同表型的疾病，使用总的“屋顶”名称加上亚型；当临床特征似乎是同一疾病“连续”时，使用一个通用名称，并根据其表型严重程度对各种表现进行分类，如ＮＬＲＰ３相关的自身炎症性疾病、甲羟戊酸激酶缺乏症。

疾病发病机制

AID引起炎症的免疫机制包括固有免疫细胞膜表面模式识别受体(patternrecognitionreceptor，PＲＲ)识别病原体相关分子模式(pathogenassociatedmolecularpatterns，PAMP)以及损害相关分子模式(damageassociatedmolecularpatterns，DAMP)，此外，PＲＲ还能与含胱天蛋白酶募集结构域凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associatedspeck-likeproteinpossessingacaspase-recruitingdomain，ASC)结合，激活胱天蛋白酶1(caspase-1)，共同组成炎症复合体，诱导IL-1β的成熟与分泌，从而引起自身炎症性反应。

固有免疫系统稳态失调所引起的促炎状态，其共同途径是增强含pyrin结构域的NOD样受体(NOD-likereceptor，NLＲ)家族蛋白3(NLＲfamilypyrindomaincontaining3，NLＲP3)基因表达和活化炎性体(inflammasome)，产生过量细胞因子。炎性小体是激活caspase-1的蛋白复合体，可以促进无活性IL-1β前体裂解为有活性IL-1β，并且能够分泌促炎因子，如IL-1、IL-18、TNF-α、IL-6、IL-17、1型α干扰素(interferonα，IFN-α)、IFN-β以及补体系统。

固有免疫与AID的关系最为密切。固有免疫细胞不表达特异性抗原识别受体，其关键调控媒介PＲＲ是胚系基因直接编码的产物，具有高度保守性，主要包括甘露糖受体、清道夫受体和Toll样受体(TLＲ)。病原微生物入侵机体后，机体能够通过中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞或者上皮细胞表面的PＲＲ对病原微生物模式以及危险信号进行识别，进一步摄取并清除病原体，此举有助于机体产生获得性免疫、清除细胞碎片以及再生和修复受损组织;同时，机体也存在多种监管机制，确保上述细胞产生适当的、非过度的免疫应答。事实上，过度固有免疫反应、长期炎症介质刺激可以导致多种疾病的发生，包括IBD、关节炎、败血症，甚至癌症等。综上所述，固有免疫反应直接参与影响了AID。

研究显示：脯氨酸－丝氨酸－苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白2(PSTPIP2)，是一种骨架蛋白，位于细胞膜上，参与自身炎症性疾病的发生、发展。在先天性免疫和自身炎症性疾病中发挥着重要的作用。在自身炎症性疾病中，PSTPIP2属于FBAＲ蛋白家族，可以参与抑制炎症反应、巨噬细胞活化、中性粒细胞运动和破骨细胞分化。PSTPIP2还可以与SHIP1和CSK结合，从而抑制自身炎症性疾病的发生、发展。

遗传因素对AID的调控

一直以来，自身免疫性疾病多认为是与单个基因的高度突变引起的单基因疾病突变有关，即通常表现出孟德尔遗传模式。但越来越多研究提示AID与多基因变异或多种遗传和环境风险因素相互作用有关。

研究表明，异常表观遗传调控机制广泛参与AID的发生。推测可能是通过固有免疫细胞参与调节。表观遗传调控机制能够维持、促进免疫细胞发挥基本生物学功能。机体为了减轻病原体损害，减少由于自身组织损伤而引起的炎症，需要通过适当的调节获得自我保护，同时进一步提高抵抗力。

复杂的AID，如Behcet病、CＲMO、IBD等，其发病过程同样存在异常表观遗传调控机制。研究显示，Behcet病患者的单核细胞、CD4+T细胞在发病和缓解两种状态下，其基因组DNA甲基化水平呈现显著差异;此外，研究人员进一步比较Behet病患者的两种状态后，发现其单核细胞显著变化的228个基因中存在383个差异的胞嘧啶磷酸鸟嘌呤(cytosine-phosphate-guanine，CpG)岛，而CD4+T细胞62个基因中则存在125个差异CpG岛;GO分析显示，其单核细胞、CD4+T淋巴细胞中影响抗原呈递、细胞骨架重塑相关基因的表达水平过度升高。Behet病缓解状态的患者与健康人群的DNA甲基化水平基本一致，提示DNA甲基化水平能够客观反映Behet病患者的发病状态。

CＲMO患者体内促炎和抑炎信号不平衡，特别是异常的表观遗传调控机制导致IL-10的表达水平显著降低、CＲMO患者单核细胞不再产生IL-10以及抑炎相关细胞因子IL-19;最终，由于脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等外源刺激导致IL-1β在骨内过度堆积而引起极其严重的炎症反应。IL-10的表达抑制是由于IL-10基因近端启动子区第10位丝氨酸残基末端发生组蛋白H3磷酸化而引起的染色质重塑所致。

IBD，包括克罗恩病(Crohn’sdisease，CD)、溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)，其主要诱因包括遗传易感性、环境、微生物和自身免疫反应。研究人员利用甲基化阵列比较了21例CD成年患者、16例CD儿童患者与19例健康对照的全血后，明确了CD发病特异性甲基化谱:与19例健康对照相比，CD患者在丝裂原激活蛋白激酶13(mitogen-activatedproteinkinase13，MAPK13)、Fas配体(Fasligand，FASLG)、穿孔素1(perforin1，PＲF1)、受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶3(receptorinteractingserine/threoninekinase3，ＲIPK3)和IL-21受体等免疫相关调控基因中存在DNA甲基化修饰差异。值得关注的是，DNA甲基转移酶3A(DNAmethyltransferase3A，DNMT3A)已被全基因组关联研究(genome-wideassociationstudy，GWAS)鉴定为CD易感基因，说明异常DNA甲基化修饰可能直接导致CD的发生。虽然UC、CD患者组织、血液中都存在差异表达的miＲNA，但是这些差异表达的miＲNA仍然无法作为诊断UC或者CD的依据。

总而言之，异常表观遗传调控机制很可能是促进AID发生发展的决定因素。深入探索这些异常机制，将为AID的诊断和治疗提供有利的帮助。