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当你的疾病无人知晓 致全球4亿名罕见病患者

2019-03-04 来源:识时务者为俊杰  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:这并不能责怪医生们。要知道,人类首次记载这种疾病,还是几年后的事情。当时,它处于人类的未知领域,没有人知道它的存在。

 编者按:罕见病不罕见。根据世界卫生组织的统计,全球约有5000~8000种罕见病。尽管单一疾病的患者人数不多,但当这些患者聚在一起,总人数将接近4亿。也就是说,每不到20个人里,就有一名罕见病患者。在今年的国际罕见病日(RareDiseaseDay),药明康德微信团队希望通过这篇故事,为全球4亿名罕见病患者及他们的家庭带来生活的信念与坚持的勇气。

马特·威尔西(MattWilsey)的生活令人羡慕。他出生于旧金山一个颇有名望的家族,在优越的家境中接受了极好的教育。在斯坦福大学顺利毕业后,马特在硅谷尽情挥洒才华,打造了多家价值数千万美元的科技新锐。

事业有成的马特,感情生活也同样美满。2009年,他的妻子克丽丝滕(KristenWilsey)怀孕了。两人给孩子起了格瑞丝(Grace)的名字,期待着爱情结晶的诞生。没有人会想到,他们等来的,竟是人生的急转弯。

突如其来的命运

2009年10月24日,意外悄然而至。还在母亲肚子里的格瑞丝心率突然下降,情况一度非常危急。克丽丝滕被紧急送往斯坦福大学医院接受剖腹产。尽管手术很顺利,但马特却隐隐感到心神不宁。他屡次把医生叫来检查格瑞丝,而医生的回答总是格瑞丝没有问题,请他放心。

时间的推移非但没有打消马特的担忧,反而让他的恐慌与日俱增。刚出生的格瑞丝目光涣散,不愿进食。几天后,她的肝功能又出现了问题,在新生儿重症监护病房待了足足两周。令人不安的是,医生做足了检查,也不知道她究竟出了什么问题。

克丽丝滕,格瑞丝,以及马特(图片来源:GraceScienceFoundation为药明康德特别提供)

脱离危险期后,格瑞丝被无奈的医生要求回家静养观察。然而随着时间推移,格瑞丝的病情愈发严重起来,还出现了许多令人担忧的症状:与同龄人相比,她的认知能力与运动能力发育得太慢了;肌张力低下让她全身瘫软,就好像是个布偶娃娃;而从出生起就困扰她的肝功能问题,也丝毫没有得到减退。

与所有关爱子女的父母一样,马特与克丽丝滕尽自己全力为女儿寻找病因。他们从美国的西海岸寻找到东海岸,造访了能想到的所有顶尖医院,咨询了100多位医生。尽管出现的症状越来越多,咨询的医生越来越资深,格瑞丝依旧没有得到一个确切的诊断。

这并不能责怪医生们。要知道,人类首次记载这种疾病,还是几年后的事情。当时,它处于人类的未知领域,没有人知道它的存在。

生命蓝图的错误

2003年,人类基因组计划宣告完成。这一里程碑不仅开启了生物学的新纪元,还大大降低了发现基因突变的难度。如果一名患者的罕见病情是由基因突变所引起,我们就有机会通过“基因组测序”,找到遗传密码里的病因。

我们的基因组里,绘制着生命的蓝图。然而基因突变就像是印刷错误,难以避免。大多数情况下,这些错误带来的影响有限,无伤大雅。极罕见的情况下,这些突变会造成严重后果,危及生命。

由于格瑞丝的病情迟迟无法得到诊断,许多医生怀疑她是不是得上了某种还不为人知的罕见病。于是在两岁那年,格瑞丝的父母带她前往多家顶级医学机构进行全基因组测序,寻找答案。在著名的贝勒医学院,困扰他们多年的难题终于得到了解答。

▲马修·贝恩布里奇找到了问题的答案(图片来源:马修个人LinkedIn主页)

答出这道难题的是当时还在攻读博士学位的马修·贝恩布里奇(MatthewBainbridge)。拿到格瑞丝的基因组测序数据后,马修先在其中寻找了一遍已知的致病基因突变,却没有搜索到任何结果。

随后,他又在其中寻找那些先前没有被科学家们发现,却可能导致疾病的突变。这一次,他找到了突破口。马修发现,格瑞丝的两条NGLY1基因(一条来自父亲,一条来自母亲)都出现了严重的突变。用他的话说,“一处突变非常糟糕,另一处突变也挺糟糕的。”由于这些突变,格瑞丝出现了NGLY1缺陷症。

不会哭的孩子

从基因序列上看,NGLY1编码了一种叫做N~聚醣酶1的酶,它能从错误折叠的蛋白质上移除糖分子,有助于细胞降解这些错误蛋白。当时,人们并不知道它怎样导致了格瑞丝的症状。或许,NGLY1基因上的突变让她的细胞积累了太多“垃圾蛋白”,损害了她的健康。

但马修知道他找对了方向。随后,他投入了浩瀚的资料中,寻找关于NGLY1基因的更多资料。幸运的是,他很快就找到了关键线索——2012年,杜克大学的科学家们发表了一篇论文,探讨“全外显子测序”能如何在临床上加速罕见病诊断。研究里,12名无法顺利得到诊断的罕见病儿童以及他们的父母通过外显子测序,找到了可能导致疾病的基因突变。其中,一名小男孩的体内检测到了NGLY1突变。

▲人类首次报道NGLY1缺乏症,是格瑞丝出生3年后的事了(图片来源:参考资料[5])

这名小男孩叫做伯特兰。巧合的是,他的父亲也叫马特(MattMight),当时是犹他大学的一名助理教授。“我的儿子伯特兰得了一种全新的遗传病,”他在博客上写道:“我的儿子是已知唯一缺乏这种酶的人类。”(药明康德相关阅读:当你是世间唯一的病人:致全球4亿名罕见病患者)

在博客上,伯特兰的父亲详细地记录了儿子的病情,它们与格瑞丝的症状很像。马修翻遍了这些博文,发现了一个很罕见的现象——伯特兰不会哭。

格瑞丝会哭吗?马修很快发去了一封邮件。回信中,马修得到了他想要的答案:据格瑞丝的母亲回忆,3年多里,她只见过格瑞丝哭过一两次。难受的时候,格瑞丝的眼睛里会有些湿润,但几乎从不掉泪。

这是属于马修的“尤里卡时刻”。两名患者几乎一致的突变和症状,让他终于能够确认,NGLY1基因突变就是格瑞丝的病因。

一名父亲的战斗

确诊病因对这两个家庭而言都是一个解脱,这意味着在黑暗中经过了漫长而痛苦的诊断探索,他们终于有了一个答案。但这个答案无助于两名罹患罕见病的儿童告别疾病。2013年,伯特兰6岁,格瑞丝3岁,他们无药可用。

这是许多罕见病家庭所面临的无奈。一年多前,还无人知晓这种疾病的存在;资源有限,很少有医药公司愿意投入生物学机制不明的罕见病新药研发;即便有公司愿意投入其中,一款新药从研发到上市,平均也需要约10年的时间,成功率仅为10%。

血管中流淌着创业者精神的马特很快就找到了解决方案。既然没有人在研发治疗NGLY1缺陷的药物,他决定亲自上阵。2014年,以女儿的名字,马特创立了一个科学基金会。在那里,对生命科学一窍不通的马特募集了数百万美元的科研资金,并开始联系来自大学、研究所、以及生物技术公司等各个领域的科学家,希望他们能够参与治疗NGLY1缺陷的研究中。

在生命面前,素昧平生的陌生人,也可以成为志同道合的合作伙伴。受马特的热情所鼓舞,100多位顶尖科学家决定助他一臂之力,其中就包括了诺贝尔生理学或医学奖得主山中伸弥教授。这些科学家组成了一个结构松散,却目标明确的团队,从不同角度探索NGLY1致病的生物学机制。

▲诺奖得主山中伸弥教授(前排左二)也向马特伸出了援手(图片来源:GraceScienceFoundation为药明康德特别提供)

在格瑞丝确诊时,全世界已知患有NGLY1缺陷症的患者只有不到5位,这对于科学研究来说,样本太小了。为此,马特又与其他病患家庭合作,在全球寻找更多患有NGLY1缺陷的病患。互联网时代,他们的声音传遍了世界的每一个角落。在他们的努力下,又有数十个患者家庭浮出水面。如今,确诊的患者总数已经接近50,增长了10倍。

▲马特造访香港的一个罕见病家庭,男孩TaiTai也是全球数十位NGLY1缺乏症患者之一(图片来源:GraceScienceFoundation为药明康德特别提供)

在基金会的组织下,这些分散在全球的罕见病家庭于前年齐聚加州,为研究者提供了宝贵的血液和组织样本。更重要的是,面对面的交流让他们知道自己并不孤单,更让他们看到有多少科学家正在为他们的子女奋斗。这样的心灵慰藉,是无价的珍宝。

与时间的赛跑

因为相信,所以看见。2016年,没有放弃希望的马特终于等来了曙光。作为协助马特的100多名科学家之一,麦克阿瑟天才奖得主卡罗琳·贝尔托齐(CarolynBertozzi)教授精准地揭示了NGLY1蛋白参与的生物学通路——在细胞内,有一种叫做Nrf1的转录因子。只有当它表面的糖分子被移除后,才能发挥正常作用。而NGLY1的功能,正在于此。

▲麦克阿瑟天才奖得主卡罗琳·贝尔托齐教授揭示了NGLY1的生物学通路(图片来源:Kuebi=ArminKübelbeck[CCBY~SA3.0(https://creativecommons.org/licenses/by~sa/3.0)])

倘若患者体内缺乏NGLY1蛋白,Nrf1就无法正常工作,这会影响蛋白酶体相关基因的表达,最终影响到细胞内的蛋白降解。于是,“垃圾蛋白”在细胞里越积越多,导致疾病。这个发现证实了人们之前的猜测。

更重要的是,这条通路中的蛋白酶体,参与到了许多重要的疾病之中,这包括了癌症和大脑疾病。从罕见病研究出发,我们收获的新知,有望带来更深远的影响。

马特知道,是时候迈出下一步了。2017年,他募集了700万美元的资金,正式成立了一家生物技术公司,探索NGLY1在治疗多种人类疾病中的临床潜力。和他的基金会一样,这家公司以格瑞丝的名字命名。

▲NGLY1蛋白参与的生物学通路(图片来源:GraceScience官方网站)

在生物医药行业,这样的例子并不罕见。1991年,一名德州男孩被诊断患有罕见的1型黏多糖病。在他的父母募集的研究资金下,科学家和医药公司带来了首款治疗这种罕见病的新药。药明康德集团合作伙伴Amicus的首席执行官约翰·克劳利(JohnCrowley)也是因为想要治疗女儿的庞贝氏症,才创立了这家公司。

当然,新药研发从来不是一件容易的事。马特的许多朋友也都给他打了预防针。但对于马特来说,他没有其他选择。目前,罹患NGLY1缺乏症的患者,年纪最大的也只有20出头,更多会在成年前夭折。而在今年,格瑞丝已经10岁了。

▲格瑞丝今年已经10岁了。找到治疗她的新药,是一场与时间的赛跑(图片来源:GraceScienceFoundation为药明康德特别提供)

马特坦言,他不知道自己的女儿还能活多久。但在那一刻到来之前,他将继续与时间赛跑。

参考资料:

[1]GraceScienceFoundationofficialwebsite,RetrievedRebruary26,2019,from

[2]ThisFatherFoundedAMedicalResearchStartupToSaveHisKid’sLife,RetrievedFebruary25,2019,

[3]AFAMILY’SRACETOCUREADAUGHTER’SGENETICDISEASE,RetrievedFebruary25,2019,

[4]Kidswhodon'tcry:Newgeneticdisorderdiscovered,RetrievedFebruary25,2019,

[5]AnnaNeedetal.,(2012),Clinicalapplicationofexomesequencinginundiagnosedgeneticconditions,

[6]NGLY1gene,RetrievedFebruary27,2019,

[7]CarolynBertozzi,(2017),AModelforAcceleratingPatient~to~BenchResearch,ACSCentralScience,DOI:10.1021/acscentsci.7b00540

[8]FrederickM.Tomlinetal.,(2017),InhibitionofNGLY1InactivatestheTranscriptionFactorNrf1andPotentiatesProteasomeInhibitorCytotoxicity,ACSCentralScience,DOI:10.1021/acscentsci.7b00224

本文来自:药明康德(ID:WuXiAppTecChina),作者:药明康德

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一个健康宝宝的诞生,远比你想象中难

造就Talk

2019-03-0115:22收藏18评论0医疗健康

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第413位造就者卢光琇

人类干细胞国家工程研究中心主任

中信湘雅生殖与遗传专科医院首席科学家,终身荣誉院长

我是一名从事生殖和遗传的医生,今年已经79岁了。在我三十多年的遗传临床经验中,接触过非常多罕见病患者。让每一对夫妇生育健康的孩子是我和我父亲一辈子的共同理想。

罕见病的名字虽然是“罕见”,但实际上它的种类相当多,并且80%属于遗传性疾病,目前没有办法根治。

中国罕见病研究发展中心收录了大概147种在我们国家发现的罕见病,而国际人类基因组突变数据库已经发现了八千多种,遗传突变信息超过22万种。

罕见病发病是一个慢性过程,而且严重危害人的性命,预防是目前最有效的方法。

怎么去预防呢?作为医生,我怎么让这些夫妇生出健康的孩子?

预防,从源头抓起

这里是一个常见的罕见病传代干扰路径。

首先,如果你的家族里有罕见病史,就要到遗传咨询门诊进行咨询。医生会根据你三代家系里面的发病情况,以及你的症状和家系的遗传方式,确定你可能是哪种基因突变。

譬如说假性软骨发育不全的基因,上个世纪的方法是把这个基因拉出来,看它有多少外显子,一个个克隆出来再人工地去检测,非常麻烦。

但是在人类基因组计划完成以后,现在已经可以大规模地测序,全基因组外显子测序能把2万多种单基因检测出来,能清楚地知道里面有没有基因突变,据此我们医生就可以采取更进一步的措施。

目前的预防措施主要有两种,第一种是做产前诊断。

你家族有罕见病史,怀了宝宝之后,通过产前检查,看看这个宝宝是否携带病变基因:如果不带那就放心地生;如果带,并且一定发病,后果很严重,那就可以考虑引产或流产。

但是,这是一种消极的方法,怀上一个检查一个,没有问题才生,有问题就要放弃。

现在,基于试管婴儿技术,我们开展了大量的妊前诊断。这是一个积极的手段。

这是一个妊前诊断的视频。这个胚胎大约成型五六天,我们先在它的蛋壳(卵细胞在受精后,外层透明带变化形成的受精膜)上打一个洞,里面的细胞就凸出来了,再用一个很细的吸管,采集三到五个细胞,送去做基因诊断。如果这个胚胎不带罕见病突变基因,就可以将它移植到妈妈的子宫里。

这个方法好在哪里呢?

要知道,在基因诊断技术面世之前,确定胎儿是否遗传了罕见病只能做性别诊断,但是这种做法很不公平。因为X-连锁隐性遗传病中,男孩子发病的几率只有50%,这意味着有二分之一的正常男孩不能出生,而二分之一携带了突变基因的女孩(女性只是携带者,不发病)却生了下来,把这个不良基因继续传下去。

因此,遗传学诊断是一种积极的诊断,能够更准确地排除不健康的胚胎,但是前提是必须要有非常好的试管婴儿技术。

这是另外一个例子,视网膜母细胞瘤。它在儿科肿瘤中的发病率也很高,一般发病都非常早,胎儿在妈妈子宫里的时候可能就开始了。

这个病例两岁就已经发病了,眼球开始鼓出来,幸好当时条件比较好,她比较早地做了摘除手术,癌细胞没有转移,她因此活了下来,并在36岁的时候结了婚。她的第一个孩子是自然怀孕,孕期做羊水穿刺发现她的孩子也携带了视网膜母细胞瘤的基因突变,只好放弃掉,接下来就到我们这里通过试管婴儿做基因诊断。

我们给她培育了四个胚胎,检测结果是其中一个没有携带致癌基因,我们就把这个没带致癌基因的胚胎移植进去,并且成功地通过了产前诊断,最后她生下了一个健康的宝宝。这就是我们国家的第一个无癌宝宝,在2015年诞生的。

目前,我们医院能做168种单基因遗传病的诊断。2017年一共做了41000个试管婴儿周期,其中罕见病的诊断做了2540多个,已经出生了2000多个,1200个正在孕中,另外还有一部分尚未移植,冻在胚胎库里面。

我们医院一整年做的量,相当于美国全年的四分之一。经过这些年的努力,我国科学家在这个领域里面已经做到了世界前沿。

罕见病不罕见

除了产前诊断,还有没有更积极的预防措施呢?

这里我们说说安吉利娜·茱莉,她现在是大家公认的抗癌斗士。

她的家族中携带了一种BRCA1基因的遗传缺陷,这个基因缺陷具有罹患乳腺癌和卵巢癌的高风险。她的外婆、她的妈妈都死于乳腺癌,她的姨妈发现自己携带这个缺陷基因的时候已经癌症发病,最后也痛苦地去世。

茱莉在还不到40岁的时候也检查出BRCA1发生突变,于是毅然把两侧乳房的乳腺都切掉了,这个叫做预防性的手术切除。没过几年,她又发现卵巢发生了病变,于是把卵巢也切掉了。

茱莉的故事告诉我们,虽然遗传性肿瘤是罕见的,但是在一个家族里却并不罕见。

如果你的家族里面有人在50岁以前得癌,同时三代人里有多个人得了相同的癌症;或者是你的同胞姐妹、兄弟之间有两个人得了同一种癌,你就要高度怀疑这是一种遗传性肿瘤,要去确认自己是否携带了这个突变基因。因为一个家族里面如果有一个人携带了某个癌变基因,其后代有50%的几率也会携带这个基因,其中85%最后会发展成癌症。

但是遗传性肿瘤是可以进行防控的。

我们医院去年搞了一个为癌症病人免费做检测的活动。一个72岁的老头子得了乳腺癌,他主动到我们这里来做检测(很多人以为乳腺癌是女性的专利,不是的,男性同样也可能得这个病),一检测发现他也是BRCA1基因突变,所以后来他的家族也都做了检测,查出来的这些家族成员应该定期做乳腺和卵巢的检查。

像我自己的姐姐,她就是在50岁以前得了结肠癌去世的,从那时起我就知道自己的潜在风险很高。当时还没有癌症基因检测技术,只能做肠镜,从50开始岁开始每年做一次。做到我接近70岁的时候,发现有结肠息肉,有一个摘一个;76岁的时候得了结肠腺瘤,发现了也马上摘掉。

结肠癌是一个慢性过程,在我们中国也属于高发,死亡率很高,但是因为我这么长时间以来一直坚持定期做健康检查,所以到现在还很好地活着,身体非常健康。

青春一去不复返

有一些遗传性基因缺陷是怎么产生的呢?来自高龄产妇。

因为女性年龄大了以后,卵子数量减少,质量下降。后果就是它在胚胎中可能不发生染色体分离,这就可能导致染色体病,比如说21-三体综合征,也就是唐氏综合征,它就是跟大龄怀孕有关。所以从这个角度讲,女性最好还是要在30岁以前生第一个孩子,第二个最好在35岁前。

为什么?因为再晚你的卵巢已经老化了。你的卵子数量和质量在35岁后就开始直线下降,后代有出生缺陷的可能性也会随之增多。

你们知道什么时候是女性的更年期吗?

我告诉你们,35岁到45岁就是更年期,45岁到50岁是经绝前期,50岁到55岁是绝经了,55岁就是老年期。所以不要等到40岁再到我这里来说:“卢老师啊,我还很年轻啊,我身体很好,我还想生孩子……”

从事辅助生殖技术这么多年,在这里我要特别提醒妇女同胞们,青春一去不复返。

为什么2016年以后,我们中国做了很多植入前诊断(PGS/PGD,试管婴儿移植前基因筛查/移植前基因诊断),就是因为大龄孕妇增加了。

如果你说你工作很忙,没有找到合适的对象,你可以先把自己的卵子冷冻起来,现在冷冻卵子也很时髦。但是你说为了我的漂亮,我的苗条,我不愿意自己生,我要把我的卵子冷冻保存起来给别人去生,这种观点我是不赞成的。

徐静蕾冷冻卵子的新闻不是在媒体上闹腾了一段时间吗?她的目的我不太清楚,但我鼓励妇女一定要自己怀孩子,而且一定要自然地分娩。

怀了孩子以后,女性才能从身体和心理上真正成熟,真正有爱。没有怀孕以前,一般这种母爱不会出来。

目前世界最大的精子库在湖南,我们还有一个很大的卵子库和胚胎冷冻库,已经存放了20多万份胚胎。2016年我们国家开放二胎以后,那一段时间就有一千多对夫妇回来,要求解冻他们保存的胚胎,想要生二胎,所以我觉得这也是个很好的办法。

在生殖与遗传的研究上,我们还开展了很多罕见病防治措施的探索。

干细胞治疗的潜力

我们医院正在做各种干细胞的冷冻。譬如说,试管婴儿排卵测试中多余的胚胎可以拿来冷冻,除了以防意外,还可以捐出来建立干细胞系,未来有可能让你的家人受益。将来你肝脏坏了,可以通过诱导干细胞,给你做肝脏移植。

例如肝豆状核变性,它是人体内一个调整铜代谢的基因发生突变而导致的罕见病。得了这种病,铜就累积在我们的身体里,在脑子里面就得脑病,转移到肝脏里就造成肝硬化,最后导致患者死亡。

这个图是它在眼睛里面,大家可以看到外面箭头指的那一圈,就是铜累积的地方。

而现在我们做人类胚胎干细胞,它可以治疗肝脏衰竭。你可以用这个诱导干细胞做靶向,做药物代谢的试验,另外,可以把形成的肝芽培植成一个健康的器官,甚至还可以通过3D打印做人工肝脏……这是一个新的途径,我们期望未来能够利用人类干细胞诱导来治愈罕见病,我们正在朝着这个目标而努力。

我现在快80岁了,工作量依然非常大,保持活力的办法就是坚持健康的生活方式。

第一是每天一个小时的运动。我69岁去西藏的时候,一点高原反应都没有。76岁的时候,还参加了我们学校的篮球比赛。

第二是饮食的健康。

70岁的时候,我被查出来有糖尿病。他们说卢老师我们不给你用药了,因为你做什么事都很有毅力,你就自己坚持运动,控制饮食吧。

到了78岁,他们说:“卢老师告诉你,没有糖尿病了。”我非常高兴,没想到多年坚持运动和饮食健康,让我把糖尿病的帽子都摘下来了。

希望将来每一个人都能活到90多岁,到老还能有健康的身体,不断地学习和思考,快快乐乐、高质量地活到生命终结,谢谢大家。

 

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