当你的疾病无人知晓 致全球4亿名罕见病患者

 编者按：罕见病不罕见。根据世界卫生组织的统计，全球约有5000~8000种罕见病。尽管单一疾病的患者人数不多，但当这些患者聚在一起，总人数将接近4亿。也就是说，每不到20个人里，就有一名罕见病患者。在今年的国际罕见病日（RareDiseaseDay），药明康德微信团队希望通过这篇故事，为全球4亿名罕见病患者及他们的家庭带来生活的信念与坚持的勇气。

马特·威尔西（MattWilsey）的生活令人羡慕。他出生于旧金山一个颇有名望的家族，在优越的家境中接受了极好的教育。在斯坦福大学顺利毕业后，马特在硅谷尽情挥洒才华，打造了多家价值数千万美元的科技新锐。

事业有成的马特，感情生活也同样美满。2009年，他的妻子克丽丝滕（KristenWilsey）怀孕了。两人给孩子起了格瑞丝（Grace）的名字，期待着爱情结晶的诞生。没有人会想到，他们等来的，竟是人生的急转弯。

突如其来的命运

2009年10月24日，意外悄然而至。还在母亲肚子里的格瑞丝心率突然下降，情况一度非常危急。克丽丝滕被紧急送往斯坦福大学医院接受剖腹产。尽管手术很顺利，但马特却隐隐感到心神不宁。他屡次把医生叫来检查格瑞丝，而医生的回答总是格瑞丝没有问题，请他放心。

时间的推移非但没有打消马特的担忧，反而让他的恐慌与日俱增。刚出生的格瑞丝目光涣散，不愿进食。几天后，她的肝功能又出现了问题，在新生儿重症监护病房待了足足两周。令人不安的是，医生做足了检查，也不知道她究竟出了什么问题。

克丽丝滕，格瑞丝，以及马特（图片来源：GraceScienceFoundation为药明康德特别提供）

脱离危险期后，格瑞丝被无奈的医生要求回家静养观察。然而随着时间推移，格瑞丝的病情愈发严重起来，还出现了许多令人担忧的症状：与同龄人相比，她的认知能力与运动能力发育得太慢了；肌张力低下让她全身瘫软，就好像是个布偶娃娃；而从出生起就困扰她的肝功能问题，也丝毫没有得到减退。

与所有关爱子女的父母一样，马特与克丽丝滕尽自己全力为女儿寻找病因。他们从美国的西海岸寻找到东海岸，造访了能想到的所有顶尖医院，咨询了100多位医生。尽管出现的症状越来越多，咨询的医生越来越资深，格瑞丝依旧没有得到一个确切的诊断。

这并不能责怪医生们。要知道，人类首次记载这种疾病，还是几年后的事情。当时，它处于人类的未知领域，没有人知道它的存在。

生命蓝图的错误

2003年，人类基因组计划宣告完成。这一里程碑不仅开启了生物学的新纪元，还大大降低了发现基因突变的难度。如果一名患者的罕见病情是由基因突变所引起，我们就有机会通过“基因组测序”，找到遗传密码里的病因。

我们的基因组里，绘制着生命的蓝图。然而基因突变就像是印刷错误，难以避免。大多数情况下，这些错误带来的影响有限，无伤大雅。极罕见的情况下，这些突变会造成严重后果，危及生命。

由于格瑞丝的病情迟迟无法得到诊断，许多医生怀疑她是不是得上了某种还不为人知的罕见病。于是在两岁那年，格瑞丝的父母带她前往多家顶级医学机构进行全基因组测序，寻找答案。在著名的贝勒医学院，困扰他们多年的难题终于得到了解答。

▲马修·贝恩布里奇找到了问题的答案（图片来源：马修个人LinkedIn主页）

答出这道难题的是当时还在攻读博士学位的马修·贝恩布里奇（MatthewBainbridge）。拿到格瑞丝的基因组测序数据后，马修先在其中寻找了一遍已知的致病基因突变，却没有搜索到任何结果。

随后，他又在其中寻找那些先前没有被科学家们发现，却可能导致疾病的突变。这一次，他找到了突破口。马修发现，格瑞丝的两条NGLY1基因（一条来自父亲，一条来自母亲）都出现了严重的突变。用他的话说，“一处突变非常糟糕，另一处突变也挺糟糕的。”由于这些突变，格瑞丝出现了NGLY1缺陷症。

不会哭的孩子

从基因序列上看，NGLY1编码了一种叫做N~聚醣酶1的酶，它能从错误折叠的蛋白质上移除糖分子，有助于细胞降解这些错误蛋白。当时，人们并不知道它怎样导致了格瑞丝的症状。或许，NGLY1基因上的突变让她的细胞积累了太多“垃圾蛋白”，损害了她的健康。

但马修知道他找对了方向。随后，他投入了浩瀚的资料中，寻找关于NGLY1基因的更多资料。幸运的是，他很快就找到了关键线索——2012年，杜克大学的科学家们发表了一篇论文，探讨“全外显子测序”能如何在临床上加速罕见病诊断。研究里，12名无法顺利得到诊断的罕见病儿童以及他们的父母通过外显子测序，找到了可能导致疾病的基因突变。其中，一名小男孩的体内检测到了NGLY1突变。

▲人类首次报道NGLY1缺乏症，是格瑞丝出生3年后的事了（图片来源：参考资料[5]）

这名小男孩叫做伯特兰。巧合的是，他的父亲也叫马特（MattMight），当时是犹他大学的一名助理教授。“我的儿子伯特兰得了一种全新的遗传病，”他在博客上写道：“我的儿子是已知唯一缺乏这种酶的人类。”（药明康德相关阅读：当你是世间唯一的病人：致全球4亿名罕见病患者）

在博客上，伯特兰的父亲详细地记录了儿子的病情，它们与格瑞丝的症状很像。马修翻遍了这些博文，发现了一个很罕见的现象——伯特兰不会哭。

格瑞丝会哭吗？马修很快发去了一封邮件。回信中，马修得到了他想要的答案：据格瑞丝的母亲回忆，3年多里，她只见过格瑞丝哭过一两次。难受的时候，格瑞丝的眼睛里会有些湿润，但几乎从不掉泪。

这是属于马修的“尤里卡时刻”。两名患者几乎一致的突变和症状，让他终于能够确认，NGLY1基因突变就是格瑞丝的病因。

一名父亲的战斗

确诊病因对这两个家庭而言都是一个解脱，这意味着在黑暗中经过了漫长而痛苦的诊断探索，他们终于有了一个答案。但这个答案无助于两名罹患罕见病的儿童告别疾病。2013年，伯特兰6岁，格瑞丝3岁，他们无药可用。

这是许多罕见病家庭所面临的无奈。一年多前，还无人知晓这种疾病的存在；资源有限，很少有医药公司愿意投入生物学机制不明的罕见病新药研发；即便有公司愿意投入其中，一款新药从研发到上市，平均也需要约10年的时间，成功率仅为10%。

血管中流淌着创业者精神的马特很快就找到了解决方案。既然没有人在研发治疗NGLY1缺陷的药物，他决定亲自上阵。2014年，以女儿的名字，马特创立了一个科学基金会。在那里，对生命科学一窍不通的马特募集了数百万美元的科研资金，并开始联系来自大学、研究所、以及生物技术公司等各个领域的科学家，希望他们能够参与治疗NGLY1缺陷的研究中。

在生命面前，素昧平生的陌生人，也可以成为志同道合的合作伙伴。受马特的热情所鼓舞，100多位顶尖科学家决定助他一臂之力，其中就包括了诺贝尔生理学或医学奖得主山中伸弥教授。这些科学家组成了一个结构松散，却目标明确的团队，从不同角度探索NGLY1致病的生物学机制。

▲诺奖得主山中伸弥教授（前排左二）也向马特伸出了援手（图片来源：GraceScienceFoundation为药明康德特别提供）

在格瑞丝确诊时，全世界已知患有NGLY1缺陷症的患者只有不到5位，这对于科学研究来说，样本太小了。为此，马特又与其他病患家庭合作，在全球寻找更多患有NGLY1缺陷的病患。互联网时代，他们的声音传遍了世界的每一个角落。在他们的努力下，又有数十个患者家庭浮出水面。如今，确诊的患者总数已经接近50，增长了10倍。

▲马特造访香港的一个罕见病家庭，男孩TaiTai也是全球数十位NGLY1缺乏症患者之一（图片来源：GraceScienceFoundation为药明康德特别提供）

在基金会的组织下，这些分散在全球的罕见病家庭于前年齐聚加州，为研究者提供了宝贵的血液和组织样本。更重要的是，面对面的交流让他们知道自己并不孤单，更让他们看到有多少科学家正在为他们的子女奋斗。这样的心灵慰藉，是无价的珍宝。

与时间的赛跑

因为相信，所以看见。2016年，没有放弃希望的马特终于等来了曙光。作为协助马特的100多名科学家之一，麦克阿瑟天才奖得主卡罗琳·贝尔托齐（CarolynBertozzi）教授精准地揭示了NGLY1蛋白参与的生物学通路——在细胞内，有一种叫做Nrf1的转录因子。只有当它表面的糖分子被移除后，才能发挥正常作用。而NGLY1的功能，正在于此。

▲麦克阿瑟天才奖得主卡罗琳·贝尔托齐教授揭示了NGLY1的生物学通路（图片来源：Kuebi=ArminKübelbeck[CCBY~SA3.0(https://creativecommons.org/licenses/by~sa/3.0)]）

倘若患者体内缺乏NGLY1蛋白，Nrf1就无法正常工作，这会影响蛋白酶体相关基因的表达，最终影响到细胞内的蛋白降解。于是，“垃圾蛋白”在细胞里越积越多，导致疾病。这个发现证实了人们之前的猜测。

更重要的是，这条通路中的蛋白酶体，参与到了许多重要的疾病之中，这包括了癌症和大脑疾病。从罕见病研究出发，我们收获的新知，有望带来更深远的影响。

马特知道，是时候迈出下一步了。2017年，他募集了700万美元的资金，正式成立了一家生物技术公司，探索NGLY1在治疗多种人类疾病中的临床潜力。和他的基金会一样，这家公司以格瑞丝的名字命名。

▲NGLY1蛋白参与的生物学通路（图片来源：GraceScience官方网站）

在生物医药行业，这样的例子并不罕见。1991年，一名德州男孩被诊断患有罕见的1型黏多糖病。在他的父母募集的研究资金下，科学家和医药公司带来了首款治疗这种罕见病的新药。药明康德集团合作伙伴Amicus的首席执行官约翰·克劳利（JohnCrowley）也是因为想要治疗女儿的庞贝氏症，才创立了这家公司。

当然，新药研发从来不是一件容易的事。马特的许多朋友也都给他打了预防针。但对于马特来说，他没有其他选择。目前，罹患NGLY1缺乏症的患者，年纪最大的也只有20出头，更多会在成年前夭折。而在今年，格瑞丝已经10岁了。

▲格瑞丝今年已经10岁了。找到治疗她的新药，是一场与时间的赛跑（图片来源：GraceScienceFoundation为药明康德特别提供）

马特坦言，他不知道自己的女儿还能活多久。但在那一刻到来之前，他将继续与时间赛跑。

参考资料：

[1]GraceScienceFoundationofficialwebsite,RetrievedRebruary26,2019,from

[2]ThisFatherFoundedAMedicalResearchStartupToSaveHisKid’sLife,RetrievedFebruary25,2019,

[3]AFAMILY’SRACETOCUREADAUGHTER’SGENETICDISEASE,RetrievedFebruary25,2019,

[4]Kidswhodon'tcry:Newgeneticdisorderdiscovered,RetrievedFebruary25,2019,

[5]AnnaNeedetal.,(2012),Clinicalapplicationofexomesequencinginundiagnosedgeneticconditions,

[6]NGLY1gene,RetrievedFebruary27,2019,

[7]CarolynBertozzi,(2017),AModelforAcceleratingPatient~to~BenchResearch,ACSCentralScience,DOI:10.1021/acscentsci.7b00540

[8]FrederickM.Tomlinetal.,(2017),InhibitionofNGLY1InactivatestheTranscriptionFactorNrf1andPotentiatesProteasomeInhibitorCytotoxicity,ACSCentralScience,DOI:10.1021/acscentsci.7b00224

本文来自：药明康德（ID：WuXiAppTecChina），作者：药明康德

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一个健康宝宝的诞生，远比你想象中难

造就Talk

2019-03-0115:22收藏18评论0医疗健康

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第413位造就者卢光琇

人类干细胞国家工程研究中心主任

中信湘雅生殖与遗传专科医院首席科学家，终身荣誉院长

我是一名从事生殖和遗传的医生，今年已经79岁了。在我三十多年的遗传临床经验中，接触过非常多罕见病患者。让每一对夫妇生育健康的孩子是我和我父亲一辈子的共同理想。

罕见病的名字虽然是“罕见”，但实际上它的种类相当多，并且80%属于遗传性疾病，目前没有办法根治。

中国罕见病研究发展中心收录了大概147种在我们国家发现的罕见病，而国际人类基因组突变数据库已经发现了八千多种，遗传突变信息超过22万种。

罕见病发病是一个慢性过程，而且严重危害人的性命，预防是目前最有效的方法。

怎么去预防呢？作为医生，我怎么让这些夫妇生出健康的孩子？

预防，从源头抓起

这里是一个常见的罕见病传代干扰路径。

首先，如果你的家族里有罕见病史，就要到遗传咨询门诊进行咨询。医生会根据你三代家系里面的发病情况，以及你的症状和家系的遗传方式，确定你可能是哪种基因突变。

譬如说假性软骨发育不全的基因，上个世纪的方法是把这个基因拉出来，看它有多少外显子，一个个克隆出来再人工地去检测，非常麻烦。

但是在人类基因组计划完成以后，现在已经可以大规模地测序，全基因组外显子测序能把2万多种单基因检测出来，能清楚地知道里面有没有基因突变，据此我们医生就可以采取更进一步的措施。

目前的预防措施主要有两种，第一种是做产前诊断。

你家族有罕见病史，怀了宝宝之后，通过产前检查，看看这个宝宝是否携带病变基因：如果不带那就放心地生；如果带，并且一定发病，后果很严重，那就可以考虑引产或流产。

但是，这是一种消极的方法，怀上一个检查一个，没有问题才生，有问题就要放弃。

现在，基于试管婴儿技术，我们开展了大量的妊前诊断。这是一个积极的手段。

这是一个妊前诊断的视频。这个胚胎大约成型五六天，我们先在它的蛋壳（卵细胞在受精后，外层透明带变化形成的受精膜）上打一个洞，里面的细胞就凸出来了，再用一个很细的吸管，采集三到五个细胞，送去做基因诊断。如果这个胚胎不带罕见病突变基因，就可以将它移植到妈妈的子宫里。

这个方法好在哪里呢？

要知道，在基因诊断技术面世之前，确定胎儿是否遗传了罕见病只能做性别诊断，但是这种做法很不公平。因为X-连锁隐性遗传病中，男孩子发病的几率只有50%，这意味着有二分之一的正常男孩不能出生，而二分之一携带了突变基因的女孩（女性只是携带者，不发病）却生了下来，把这个不良基因继续传下去。

因此，遗传学诊断是一种积极的诊断，能够更准确地排除不健康的胚胎，但是前提是必须要有非常好的试管婴儿技术。

这是另外一个例子，视网膜母细胞瘤。它在儿科肿瘤中的发病率也很高，一般发病都非常早，胎儿在妈妈子宫里的时候可能就开始了。

这个病例两岁就已经发病了，眼球开始鼓出来，幸好当时条件比较好，她比较早地做了摘除手术，癌细胞没有转移，她因此活了下来，并在36岁的时候结了婚。她的第一个孩子是自然怀孕，孕期做羊水穿刺发现她的孩子也携带了视网膜母细胞瘤的基因突变，只好放弃掉，接下来就到我们这里通过试管婴儿做基因诊断。

我们给她培育了四个胚胎，检测结果是其中一个没有携带致癌基因，我们就把这个没带致癌基因的胚胎移植进去，并且成功地通过了产前诊断，最后她生下了一个健康的宝宝。这就是我们国家的第一个无癌宝宝，在2015年诞生的。

目前，我们医院能做168种单基因遗传病的诊断。2017年一共做了41000个试管婴儿周期，其中罕见病的诊断做了2540多个，已经出生了2000多个，1200个正在孕中，另外还有一部分尚未移植，冻在胚胎库里面。

我们医院一整年做的量，相当于美国全年的四分之一。经过这些年的努力，我国科学家在这个领域里面已经做到了世界前沿。

罕见病不罕见

除了产前诊断，还有没有更积极的预防措施呢？

这里我们说说安吉利娜·茱莉，她现在是大家公认的抗癌斗士。

她的家族中携带了一种BRCA1基因的遗传缺陷，这个基因缺陷具有罹患乳腺癌和卵巢癌的高风险。她的外婆、她的妈妈都死于乳腺癌，她的姨妈发现自己携带这个缺陷基因的时候已经癌症发病，最后也痛苦地去世。

茱莉在还不到40岁的时候也检查出BRCA1发生突变，于是毅然把两侧乳房的乳腺都切掉了，这个叫做预防性的手术切除。没过几年，她又发现卵巢发生了病变，于是把卵巢也切掉了。

茱莉的故事告诉我们，虽然遗传性肿瘤是罕见的，但是在一个家族里却并不罕见。

如果你的家族里面有人在50岁以前得癌，同时三代人里有多个人得了相同的癌症；或者是你的同胞姐妹、兄弟之间有两个人得了同一种癌，你就要高度怀疑这是一种遗传性肿瘤，要去确认自己是否携带了这个突变基因。因为一个家族里面如果有一个人携带了某个癌变基因，其后代有50%的几率也会携带这个基因，其中85%最后会发展成癌症。

但是遗传性肿瘤是可以进行防控的。

我们医院去年搞了一个为癌症病人免费做检测的活动。一个72岁的老头子得了乳腺癌，他主动到我们这里来做检测（很多人以为乳腺癌是女性的专利，不是的，男性同样也可能得这个病），一检测发现他也是BRCA1基因突变，所以后来他的家族也都做了检测，查出来的这些家族成员应该定期做乳腺和卵巢的检查。

像我自己的姐姐，她就是在50岁以前得了结肠癌去世的，从那时起我就知道自己的潜在风险很高。当时还没有癌症基因检测技术，只能做肠镜，从50开始岁开始每年做一次。做到我接近70岁的时候，发现有结肠息肉，有一个摘一个；76岁的时候得了结肠腺瘤，发现了也马上摘掉。

结肠癌是一个慢性过程，在我们中国也属于高发，死亡率很高，但是因为我这么长时间以来一直坚持定期做健康检查，所以到现在还很好地活着，身体非常健康。

青春一去不复返

有一些遗传性基因缺陷是怎么产生的呢？来自高龄产妇。

因为女性年龄大了以后，卵子数量减少，质量下降。后果就是它在胚胎中可能不发生染色体分离，这就可能导致染色体病，比如说21-三体综合征，也就是唐氏综合征，它就是跟大龄怀孕有关。所以从这个角度讲，女性最好还是要在30岁以前生第一个孩子，第二个最好在35岁前。

为什么？因为再晚你的卵巢已经老化了。你的卵子数量和质量在35岁后就开始直线下降，后代有出生缺陷的可能性也会随之增多。

你们知道什么时候是女性的更年期吗？

我告诉你们，35岁到45岁就是更年期，45岁到50岁是经绝前期，50岁到55岁是绝经了，55岁就是老年期。所以不要等到40岁再到我这里来说：“卢老师啊，我还很年轻啊，我身体很好，我还想生孩子……”

从事辅助生殖技术这么多年，在这里我要特别提醒妇女同胞们，青春一去不复返。

为什么2016年以后，我们中国做了很多植入前诊断（PGS/PGD，试管婴儿移植前基因筛查/移植前基因诊断），就是因为大龄孕妇增加了。

如果你说你工作很忙，没有找到合适的对象，你可以先把自己的卵子冷冻起来，现在冷冻卵子也很时髦。但是你说为了我的漂亮，我的苗条，我不愿意自己生，我要把我的卵子冷冻保存起来给别人去生，这种观点我是不赞成的。

徐静蕾冷冻卵子的新闻不是在媒体上闹腾了一段时间吗？她的目的我不太清楚，但我鼓励妇女一定要自己怀孩子，而且一定要自然地分娩。

怀了孩子以后，女性才能从身体和心理上真正成熟，真正有爱。没有怀孕以前，一般这种母爱不会出来。

目前世界最大的精子库在湖南，我们还有一个很大的卵子库和胚胎冷冻库，已经存放了20多万份胚胎。2016年我们国家开放二胎以后，那一段时间就有一千多对夫妇回来，要求解冻他们保存的胚胎，想要生二胎，所以我觉得这也是个很好的办法。

在生殖与遗传的研究上，我们还开展了很多罕见病防治措施的探索。

干细胞治疗的潜力

我们医院正在做各种干细胞的冷冻。譬如说，试管婴儿排卵测试中多余的胚胎可以拿来冷冻，除了以防意外，还可以捐出来建立干细胞系，未来有可能让你的家人受益。将来你肝脏坏了，可以通过诱导干细胞，给你做肝脏移植。

例如肝豆状核变性，它是人体内一个调整铜代谢的基因发生突变而导致的罕见病。得了这种病，铜就累积在我们的身体里，在脑子里面就得脑病，转移到肝脏里就造成肝硬化，最后导致患者死亡。

这个图是它在眼睛里面，大家可以看到外面箭头指的那一圈，就是铜累积的地方。

而现在我们做人类胚胎干细胞，它可以治疗肝脏衰竭。你可以用这个诱导干细胞做靶向，做药物代谢的试验，另外，可以把形成的肝芽培植成一个健康的器官，甚至还可以通过3D打印做人工肝脏……这是一个新的途径，我们期望未来能够利用人类干细胞诱导来治愈罕见病，我们正在朝着这个目标而努力。

我现在快80岁了，工作量依然非常大，保持活力的办法就是坚持健康的生活方式。

第一是每天一个小时的运动。我69岁去西藏的时候，一点高原反应都没有。76岁的时候，还参加了我们学校的篮球比赛。

第二是饮食的健康。

70岁的时候，我被查出来有糖尿病。他们说卢老师我们不给你用药了，因为你做什么事都很有毅力，你就自己坚持运动，控制饮食吧。

到了78岁，他们说：“卢老师告诉你，没有糖尿病了。”我非常高兴，没想到多年坚持运动和饮食健康，让我把糖尿病的帽子都摘下来了。

希望将来每一个人都能活到90多岁，到老还能有健康的身体，不断地学习和思考，快快乐乐、高质量地活到生命终结，谢谢大家。