口服胰岛素不再遥远

近日，由麻省理工学院领导的研究团队开发出了一个口服胰岛素输送平台，该平台有可能使糖尿病患者摆脱每天接受多次注射。

回顾以往，尽管进行了近一个世纪的研究，但科技人员迄今未能开发出一种口服胰岛素制剂，使糖尿病患者能够消除每天多次注射的无奈。现在，麻省理工学院、布里格姆和女子医院以及诺和诺德公司的研究人员说：他们已经设计出了一种胰岛素药丸，他们的灵感竟然来自一种非洲龟。

这种药丸的大约相当于蓝莓大小，含有一个由胰岛素制成的小针。一旦到达胃部，它可自行调整方向，以确保在注射药物之前与胃组织接触。在大鼠和猪的测试中，这种药物成功地将动物血糖降低到与胰岛素注射相似的水平。研究小组在《科学》（Science）杂志上报告了研究结果。（Newpillcandeliverinsulinthroughthestomach，February7,2019）

几近放弃的梦想

胃肠道不是大分子药物发挥作用的理想场所。胃内呈酸性，充满了微生物群和消化酶，会攻击和降解蛋白质。而厚实的粘液层和密集的细胞壁本身使得蛋白质药物难以通过。研究人员称，由于这些挑战，过去对大分子胰岛素输送平台进行的尝试，只能成功地使1%药物进入血液循环。

事实上，诺和诺德此前已经放弃了口服胰岛素的开发，因为低吸收率使得从商业或制造的角度来看，这种输送机制是不可实现的。即使如此，该公司后来报告了早期数据，显示其实验性片剂项目OI388GT在控制血糖水平方面与赛诺菲的注射Lanus（insulinglargine，甘精胰岛素）同样有效。

构思巧妙的药丸

研究人员为这种新的胶囊开发了一种装置，它有一枚微针，针尖是用冻干胰岛素制成。通过压缩弹簧控制注射，该弹簧以糖盘（sugardisc）固定。胃中的水份可以溶解糖盘，触发弹簧将针头插入胃壁。

科学家们面临一个重大的挑战：他们需要确保注射针头不会误射。从非洲发现的豹斑陆龟（leopardtortoise）给了他们有益启发。豹斑陆龟身体结构相当特别，它的外壳有一个高陡的圆顶，当它背部着地时可灵活翻身。利用计算机建模，科学家们设计出一种形状与之相似的药丸，到胃部后可自行调整方向，保持正确位置。

研究报告第一作者AlexAbramson说：“重要的是我们有了这种与组织接触的针头。另外，如果一个人四处走动，或胃部蠕动时这种装置不会从它所选定的方向和位置移动”。

初试成功

该研究团队在猪身上测试了含有0.3毫克胰岛素的针头。研究显示：他们观察到血糖水平下降，血液中的活性药物水平与通过皮下注射接受胰岛素的对照猪体内水平相当。

研究人员还观察了注射胰岛素后的胃组织，没有见到任何损伤或异常迹象。他们也没有发现猪饮食或排便模式发生任何变化。

研究报告的共同作者RobertLanger说：“我们真的希望这种新型胶囊有朝一日能够帮助糖尿病患者，并希望大约3年内在人体测试这种胰岛素胶囊。他们认为，除胰岛素外，也许还可扩展至目前只能通过注射或输液给药的患者”。

这项技术可能是诺和诺德公司长期寻找可行的口服胰岛素的过程中一直在努力实现的目标。就在2017年11月，在决定撤除OI388GT项目一年后，首席科学官MadsKrogsgaardTomsen博士依然表示，该公司相信口服胰岛素的潜力。

他当时说，“这幅拼图中缺失的一块”就是需要“药物输送系统内的一项突破”，诺和诺德计划与外界科学合作合作，开发可行的输送技术，并将其带到诊所。

诺和诺德-新麻省理工学院的科学家们目前正在努力优化上述胰岛素胶囊的制造工艺。他们在研究报告中指出，还需要进一步研究，“以确定日常胃部注射造成的长期影响”。不过，他们相信他们的平台不仅可望有效输送胰岛素，还可以拓展至更广泛的传统上必须注射的生物药物，包括多肽和核酸，如DNA和RNA疗法。

寻梦同路人

诺和诺德和麻省理工的科学家们在追求这一目标过程中并不孤独。

赛诺菲与Enteris生物制药公司在2017年1月达成了一项研究协议，利用后者的口服药物平台（oralpeptideandsmallmoleculedeliveryplatform，Peptelligence）用于II型糖尿病治疗。

一家名为Oramed的小型生物技术公司正在推进其主要胰岛素项目——代号为ORMD-0801的口服胰岛素有可能为治疗糖尿病患者创造新的模式，目前正在进行中期临床试验。据介绍，此前在II型糖尿病患者中对这种候选药物进行的28天试验显示，这种药物能降低葡萄糖水平，有可能减缓疾病进展,延缓甚至消除晚期并发症。

哈佛大学和加州大学圣巴巴拉分校的一个研究小组，最近在《美国科学院院报》上报告了他们的离子液体为基础的口服胰岛素制剂配方积极的细胞和动物结果。研究人员使用胆碱（choline）和香叶酸（geranate）（CAGE）离子液体开发出一张高效口服胰岛素。CAGE显著增强胰岛素的旁细胞传输，同时保护胰岛素免受酶降解和与粘膜层的相互作用稀化。在体内，胰岛素-CAGE在大鼠空肠给药后表现出特殊的药代动力学和药效学结果。低胰岛素剂量(3~10ucg）导致血糖水平显著下降，可比皮下注射胰岛素持续更长时间（长达12小时）。采用10u/kg胰岛素口腔灌胃时，血糖持续下降45%。该制剂具有较高的生物相容性,室温稳定保存2个月，冷藏条件下至少稳定保存4个月。