“神药”之名,可不是随便那种药都配得上的。像奇点糕常提到的神药二甲双胍,除了在降糖药中独领风骚外,还被发现可能有抗癌、防血栓等多种功效。
而另一类神药他汀,除了降血脂的老本行外,也同样可能有抗癌的能力,还能解除超级细菌的耐药性。此外,对于天坑阿尔茨海默病,似乎也有预防作用[1]。
近日,加州大学圣地亚哥分校的RikvanderKant和LawrenceGoldstein发现了他汀降低阿尔茨海默病(AD)风险的分子机制。他们发现,他汀可以减少神经细胞中的胆固醇酯,通过两条不同的途径分别降低β淀粉样蛋白(Aβ)和磷酸化Tau的水平。这一研究发表在CellStemCell上[2]。
不过,研究人员也指出,他汀可能不是预防AD的最佳选择。试验中降低磷酸化Tau的他汀浓度很难在人脑中达到,还会对星形胶质细胞有明显的毒副作用。
而一种原本用来治疗艾滋病的药物——依法韦仑,同样可以通过降低神经细胞中胆固醇酯水平减少Aβ和磷酸化Tau。这或许部分解释了艾滋病患者很少得AD[3]的原因。
关于阿尔茨海默病的病因,除了最近异军突起的感染假说,一直是Aβ理论和Tau理论分庭抗礼。其中,针对Aβ理论,人们开发出了不少去除大脑中Aβ沉积的方法,却通通倒在了临床试验上。或许,Tau蛋白才是治疗AD的关键。
为此,Kant和Goldstein使用诱导多能干细胞(iPSC)诱导分化产生的神经细胞,对1684种FDA和EMA批准的药物进行了筛选,找出那些能降低231位苏氨酸磷酸化的Tau蛋白(pThr231Tau,一种AD早期标志物)/总Tau(tTau)蛋白比值(下称为Tau比值)的药物。
在这1684种药物中,研究人员找到了42种有效降低Tau比值,且没有明显毒性的化合物,其中就有4种他汀类药物。
他汀是一类抑制胆固醇合成的药物,而胆固醇代谢与AD发病有着密切的关系[4],AD患者的大脑病灶中,也出现了胆固醇酯的富集[5],研究人员对他汀降低Tau比值的作用进行了深入研究。
他汀所抑制的甲羟戊酸代谢通路,除了合成胆固醇,也和蛋白质的异戊二烯化有关。像他汀抑制棕色脂肪生成的作用,就是通过抑制小GTP酶的异戊二烯化实现的。通过使用不同的抑制剂分别阻断异戊二烯化和胆固醇合成,研究人员发现,他汀降低Tau比值的作用,是通过抑制胆固醇合成实现的。
不过,研究人员也发现,他汀类药物并没有降低神经细胞中游离胆固醇的含量。
胆固醇合成被抑制了,试验所用的培养基中不含胆固醇,神经细胞也不可能通过增加摄取来弥补胆固醇缺口,这是怎么回事呢?
原来,神经细胞会以胆固醇酯的形式储存一部分胆固醇。当胆固醇缺乏时,可以通过分解这些胆固醇酯获得游离的胆固醇。他汀也确实降低了神经细胞中胆固醇酯的水平。
进一步的研究发现,抑制胆固醇的酯化同样可以降低Tau比值,而在培养基中补充胆固醇或胆固醇酯,则都会升Tau比值。
胆固醇酯的减少,正是他汀降低Tau比值的关键!
除了影响磷酸化Tau蛋白,胆固醇酯对另一个AD标志物——Aβ——也有影响[6]。为了确定他汀降低这两种AD标志物的作用之间是否有联系,研究人员在敲除了Aβ的前体APP的神经细胞中进行了试验,发现他汀依然能减少Tau的比值,胆固醇酯对Aβ和磷酸化Tau的作用是独立的!
进一步研究发现,胆固醇酯通过APP上的胆固醇结合域影响Aβ的生成。而其对磷酸化Tau水平的影响,则是通过增加蛋白酶体活性,促进磷酸化Tau蛋白降解实现的。
不过,人的大脑中,除了神经细胞,还有大量胶质细胞。研究人员试验发现,降低磷酸化Tau蛋白水平所需的他汀类药物浓度,会大量杀死星形胶质细胞。这使得研究人员不得不去寻找其它药物来降低神经细胞中胆固醇酯的水平。
还真让他们找到了。研究人员发现,一种原本用于治疗艾滋病的药物——依法韦仑,可以通过激活神经特异性的胆固醇24-羟化酶CYP46A1,降低神经细胞中胆固醇和胆固醇酯的水平,进而减少磷酸化Tau蛋白。
而且,依法韦伦的特异性很好,治疗剂量下对星形胶质细胞没有明显的毒副作用,也不会影响星形胶质细胞的胆固醇代谢。而以往的小鼠试验也支持依法韦伦作为一个潜在的AD治疗方法[7]。
研究人员也认为,降低神经细胞中胆固醇酯水平,特别是通过激活CYP46A1,可以同时降低磷酸化Tau和Aβ的积累,是一种有前途的AD治疗途径。
希望它不要像靶向β淀粉样蛋白那样屡战屡败。
1.高胆固醇血症 (1)对于原发性高胆固醇血症患者,当饮食控制及其他非药物治疗不理想时,可予辛伐他汀治疗。辛伐他汀不但可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯,而且可升高密度脂蛋白胆固醇,从而降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率 (2)在高胆固醇血症和高甘油三脂血症并存而以高胆固醇症为主的患者,辛伐他汀可降低胆固醇水平。 2.冠心
健客价: ¥4本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症(IIa型,包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合型血脂异常症(IIb型)。 本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者,作为饮食控制和其它降脂措施(如LDL去除疗法)的辅助治疗,或在这些方法不适用时使用。
健客价: ¥541.高胆固醇血症 饮食疗法及其他非药物治疗效果欠佳时,可应用辛伐他汀降低原发性高胆固醇血症患者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。辛伐他汀同时可升高高密度脂蛋白胆固醇并因此降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。 在合并患高胆固醇血症和高甘油三酯血症的病人,且高胆固醇血症为主要异常时,降低升高的胆固醇水平。 2.冠心病的二级预防。对冠心病患者,辛伐他汀适用于
健客价: ¥5高胆固醇血症 原发性高胆固醇血症患者。包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合型高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型)患者,如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意,应用本品可治疗其总胆固醇(TC)升高、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高、载脂蛋白B(Apo B)升高和甘油三酯(TG)升高。 在纯合子家族性高胆固醇血症患者,阿托伐他汀可与其他降脂疗法(如LDL血浆
健客价: ¥58适应于腰痛、颈肩腕综合征、肩周炎和变形性关节炎。
健客价: ¥169本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗(如:运动治疗、减轻体重)仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症(IIa型,包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合型血脂异常症(IIb型)。 本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者,作为饮食控制和其它降脂措施(如LDL去除疗法)的辅助治疗,或在这些方法不适用时使用。
健客价: ¥19