那些治疗自身免疫性疾病的BTK抑制剂

曾经有小伙伴问到用于自身免疫性疾病的BTK抑制剂有哪些，今借着赞布替尼前进的大风理一理，希望对有这方面需求的朋友有所帮助。

2019年1月15日，百济神州的BTK抑制剂Zanubrutinib（赞布替尼）获FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗先前至少接受过一种治疗的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者，成为首获美突破性疗法认定的中国本土抗癌药。此外，该药用于治疗R/RMCL和R/RCLL/SLL在中国的NDA均已被纳入优先审评，治疗WM患者也已获FDA授予的快速通道资格，对复发或难治型弥漫大B细胞淋巴瘤（非生发中心B细胞亚型）和复发或难治型惰性淋巴瘤（滤泡性淋巴瘤和边缘带淋巴瘤）等的研究也在进行中，但尚未开展针对自身免疫性疾病的研究。自从首款BTK抑制剂依鲁替尼面市以来，淋巴瘤领域中的BTK抑制剂越来越多，目前已有至少15种小分子抑制剂进入临床阶段，Zanubrutinib发展最快，有望成为继依鲁替尼和Acalabrutinib之后第三个上市的BTK抑制剂。

Bruton酪氨酸激酶（brutontyrosinekinase，BTK）属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，是B细胞受体（Bcellreceptor，BCR）信号通路中的关键激酶。BTK大量表达，使BCR通路的异常激活，会影响B细胞的增殖、分化和凋亡，从而引发各种恶性淋巴瘤，主要为非霍奇金淋巴瘤中的B细胞淋巴瘤。此外，BTK大量表达使BCR信号通路异常激活后，可使B细胞功能失调、免疫耐受状态改变，并转化为自身反应性B细胞，分泌大量自身抗体诱发自身免疫性疾病。

基于以上机理，近几年BTK抑制剂应用于自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎）的研究也越来越多。虽然目前仅依鲁替尼以自身免疫性疾病（慢性移植物抗宿主病（cGVHD））于2017年获FDA批准上市，但目前已有十几种小分子抑制剂进入临床阶段。BTK已成为自身免疫性疾病领域除TNF（肿瘤坏死因子）和CD20（B淋巴细胞抗原CD20）之外临床药物最多的靶点，有望成为未来治疗自身免疫性疾病的新靶点。

用于自身免疫性疾病临床进展中的BTK抑制剂见下表所示，从中可以看出，类风湿性关节炎（RA）作为自身免疫性疾病的一大类，也是BTK抑制剂攻克最多的一类疾病，其次为系统性红斑狼疮，也可见到银屑病、荨麻疹。BTK抑制剂对自身免疫性疾病的研究大部分尚处于临床一、二期，而实际上无论是针对淋巴瘤还是自身免疫性疾病等领域，目前最高处于临床三期的BTK抑制剂均为断档状态。其中标绿的为两个中国1类新药，诺诚健华医药科技的ICP-022和艾森生物的AC-0058TA。AC-0058TA已于2018年11月完成系统性红斑狼疮的在美试验的首例患者入组治疗。而ICP-022对系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎处于临床一期阶段，对淋巴瘤的研究最高进入临床二期阶段。在中国1类BTK抑制剂中，这两款也是继Zanubrutinib之后研发最快的了。

失败的例子往往可以给大家启发，目前BTK抑制剂用于自身免疫性疾病，明确显示终止的为Poseltinib（上表中未列出）。其主要用于治疗RA，曾在美国、澳大利亚、阿根廷、墨西哥、日本、南非和欧盟等地开展随机、平行分配的临床二期研究，研究主要终点为ACR20以及药物相关和严重的AEs，共招募患者283人，但后因未能显示疗效，而被终止。该药最初由韩美研发，后2015年礼来公司以6.9亿美元，包括5000万美元前期款，获得研发权益。说实话，礼来虽然在自身免疫性疾病领域有当家品种JAK1/2抑制剂Baricitinib(巴瑞克替尼)用于治疗RA，但真不是BTK的玩家，这一领域的强者非艾伯维莫属。上表中的Pharmacyclics其实已于2015年被艾伯维收购，当时与Pharmacyclics合作研发首个BTK抑制剂依鲁替尼的强生，还有诺华都想收购Pharmacyclics，但艾伯维以210亿美元赢得了竞购战（现排名全球制药并购榜单第22位），还迅速发展了ABBV-105，已进入二期临床，其与JAK1抑制剂Upadacitinib的联用也已进入临床二期，此外还有PCI-45292处于临床一期。BMS-986142虽然用于Sj?gren'sSyndrome（干燥综合征）的二期临床已终止，但用于类风湿性关节炎已完成一项临床二期研究，属于此研发行列中发展算快的了。