FDA批准的3-4元含氧杂环药物

氧杂环是药物、天然产物中最常见的杂环之一。截止2017年底，美国FDA批准的药物中有311个药物分子至少含有一个氧杂环，其中最普遍的是吡喃环，呋喃环，大环内酯，吗啉和二氧六环。这311个药物分子共含有389个从三元环至七元环不等的氧杂环，其详细统计数据如图1所示：

1.按照环大小进行统计，五元和六元环分别占46％和38％，三元，七元和四元环分别占3％，2％和1％。

2.按照芳香性统计，非芳香性环占绝大部分（89％），而芳香环中有95％是五元环。

3.按照环数量统计，有71％的药物分子含有一个氧杂环，13％和6％的药物分子分别含两个和三个氧杂环，3％的药物含有超过八个氧杂环。

4.按环的原子组成统计，有64%的氧杂环由多个碳原子和一个氧原子组成，26％的氧杂环中同时含有氮，硫，硼，甚至是金属原子。

5.按手性统计，大多数（75％）氧杂环是手性的。

本文笔者主要介绍含三元环和四元环的药物，包括其作用机制、适应症、状态及结构。

1含环氧乙烷（三元环）的药物

目前，FDA批准的含有环氧乙烷结构的药物有13个（表1）。其中，含三取代还氧乙烷的有Eplerenone，trilostane和picrotoxin。二取代的环氧乙烷可以进一步分为三类：1,1-二取代（Carfilzomib和troleandomycin），1,2-反式二取代（natamycin和mupirocin）和1,2-顺式二取代（scopolamine，methylscopolamine，tiotropium，cerulenin和fosfomycin）。这些药物大部分源于天然产物，其中Troleandomycin，natamycin，mupirocin，scopolamine和picrotoxin本身就是天然产物，而eplerenone，trilostane，tiotropium和methylscopolamine属于天然产物衍生物。

2四元氧杂环药物

氧杂环丁烷具有高极性，同时也是氢键的良好受体，这有助于其主体分子的代谢和化学稳定性。近年来，氧杂环丁烷已被证明是偕二甲基和羰基的生物电子等排体。美国FDA批准的药物中有四种含有氧杂环丁烷：orlistat（奥利司他），Paclitaxel（紫杉醇）以及其两种衍生物docetaxel（多西他赛）和cabazitaxel（卡巴他赛）。

奥利司他是天然产物lipstatin的半合成衍生物，其结构中含有β-内酯环，是一种胰脂肪酶的不可逆抑制剂，胰脂肪酶是一种分解肠道脂肪的酶。如果没有这种酶，饮食中的脂肪会被排泄，不会被人体吸收，因此该药可减少脂肪酸从胃肠道吸收，主要用于治疗肥胖症，该药于1998年批准上市。

紫杉醇是一种用于癌症化疗的有丝分裂抑制剂。1967年，MonroeE.Wall和MansukhC.Wani从太平洋紫杉树（Taxusbrevifolia）的树皮中分离到该化合物并将其命名为taxol。后来发现树皮内生真菌合成了紫杉醇。紫杉醇类药物已被证明可用于治疗乳腺癌，肺癌和卵巢癌等癌症。该药物家族的构效关系表明，氧杂环丁烷是药物活性的必要结构。

Docetaxel（多西他赛）于1998年批准上市，作用与紫杉醇相同，为M期周期特异性药物，促进小管聚合成稳定的微管并抑制其聚解，从而使小管的数量显著减少，并可破坏微管网状结构。主要用于治疗胃癌,转移性非小细胞肺癌,子宫内膜癌症,食道癌,乳腺癌,晚期转移性乳腺癌等癌症。

cabazitaxel（卡巴他赛），由Sanofi-aventis公司研发，于2010年批准上市。Cabazitaxel的抗癌作用机制和特点与多西他赛相似，属于抗微管类药物，目前主要作为治疗前列腺癌,激素难治性前列腺癌的二线药物。