肿瘤领域研发成果进展概述

今年的欧洲肿瘤内科学会年会展示了一系列重要数据，在肿瘤学方面，开创性的新药不断涌现，并且彻底改变癌症治疗。

今年的欧洲肿瘤内科学会年会展示了一系列重要数据，在肿瘤学方面，从未像现在这样开创性的新药类如PD-1/L1（程序性细胞死亡蛋白-1及其配体），PARP（靶向聚ADP核糖聚合酶）和CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）4/6不断涌现，并且彻底改变癌症治疗。本文将会议一些关注点作简要介绍。

1Tecentriq治疗“三阴性”乳腺癌

众所周知三阴性乳腺癌[雌激素受体（HR），孕酮受体（PgR）和人表皮生长因子受体-2（HER2）]乳腺癌（TNBC）难以治疗，但罗氏的这个免疫肿瘤药在今年7月取得了成功。这家瑞士制药商报告，在新诊断的TNBC患者中将Tecentriq（atezolizumab）添加到新基的化疗药Abraxane（Protein-boundpaclitaxel，蛋白质结合紫杉醇），可以减少20％的疾病恶化或死亡风险。该组合使癌症进展延迟中位数为7.2个月，而单独化疗为5.5个月。在肿瘤检测生物标志物PD-L1为阳性的患者组中，这些数据甚至更佳。将风险降低了38％，使癌症恶化延迟了7.5个月，而对照组则为5个月。

TNBC是一种侵袭性肿瘤类型，过去一直对它束手无策，部分原因是它缺乏激素受体或HER2等靶点，缺乏标志物。现在有一个新的PD-L1标记，罗氏公司希望Tecentriq能够治疗PD-L1阳性转移性TNBC患者，真正为他们带来临床益处。这些数据可能使其成为同类中第一个获准治疗这种疾病的药物。这将是PD-1/PD-L1类抗癌药中首个达到这一目标者。

2alpelisib治疗HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌

今年8月，诺华公司宣布其一种名为alpelisib的选择性PI3Kα抑制剂类实验性乳腺癌药物SOLAR-1研究获得成功。这一消息引人注目，因为最近与诺华公司候选药物类似的项目并不顺利。

之前治疗过的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的绝经后妇女，接受alpelisib与氟维司群（fulvestrant）联合治疗与单独的氟维司群相比，中位无进展生存期改善5.3个月。与氟维司群相比，相对风险降低35％。

安全性数据显示该组合可导致高血糖、腹泻和恶心的显著发生，诺华公司指出：大多数不良事件可通过剂量调整或医疗管理来控制。

Alpelisib靶向针对一种称为PI3KA的特异性突变，据估计，在用芳香酶抑制剂治疗后癌症进展的患者中约占据40％。

“我们已经有了HER2靶向药物，但是直到现在，肿瘤基因组学的使用还没有真正进入乳腺癌的实际护理，不像黑色素瘤或肺癌，”报告第一作者，法国维勒瑞夫研究所古斯塔夫鲁西医学院肿瘤内科教授FabriceAndré在ESMO说。

今年夏天PI3K抑制剂taselisib因为令人失望的结果：显示风险降低30％和安全性较差之后，罗氏公司停止其开发。在研究过程中，接受taselisib的患者约有1/5终止治疗，而诺华的alpelisib队列研究中只有5％患者退出治疗。

会上，诺华还报告了名为capmatinib的实验性一项肺癌治疗研究的阳性结果。数据显示该药对未接受过治疗的MET外显子14突变的非小细胞肺癌患者的总应答率为72％。

3Bavencio&Inlyta联合治疗肾癌

默沙东的Keytruda（Pembrolizumab）在2014年9月首次获准之后，适应症不断拓展（黑色素瘤，转移性，非小细胞肺癌，头颈癌，霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，胃癌，宫颈癌）。在今年ASCO年会上连续公布该公司又公布了多项关于Keytruda的积极成果。如果默克的获胜，肾癌市场将变得越发拥挤。

而默克与辉瑞也积极进军肾细胞癌一线药物市场，这两家公司报告了默克的免疫肿瘤药物Bavencio（avelumab）与辉瑞的酪氨酸激酶抑制剂Inlyta（axitinib）组合疗法的JAVELINRenal101研究结果，显示与辉瑞的舒尼替尼相比，组合疗法使PD-L1阳性患者的无进展生存期增加39%。而10年来舒尼替尼一直是肾细胞一线治疗的参考标准。不管患者肿瘤是否表达PD-L1生物标志物，均有显著获益，与舒尼替尼治疗组患者相比，患者无进展生存期增加31%，并且在所有患者人群（有利的、中间的、预后较差的）中该组合疗法的效果是一致的。分析师们认为，这种组合可能会成为肾细胞癌治疗的新标准。

4卵巢癌维持治疗药Lynparza

阿斯利康和合作伙伴默沙东在今年6月获得了一项关键性试验的胜利，试验显示Lynparza（olaparib，奥拉帕尼）可以阻止新诊断的BRCA突变卵巢癌患者恶化。根据第3阶段研究的结果，Lynparza被证明可以降低卵巢癌患者疾病进展或死亡的风险。这些结果对两家公司非常有利，并且很可能将这种药物作为这些卵巢癌患者的一线维持治疗药物批准。

此次ESMO上阿斯利康报告了使用Lynparza治疗晚期BRCA突变卵巢癌患者的III期研究获得的阳性结果，使用Lynparza治疗的患者能够将疾病进展或死亡风险降低70％。Lynparza也正在进行一项名为PAOLA-1的III期研究，与Avastin联合用于新诊断的卵巢癌患者，预计2019年下半年得到数据。该药很可能作为这些卵巢癌患者的一线维持治疗药物获得批准。据预测，到2023年，Lynparza的收入将可高达20亿美元。

5Keytruda用于一线头颈部癌治疗

默沙东的Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）用于初治的头颈部癌有条件批准曾经陷于困境，去年7月未能证明它可以延长患者生命，不过，现在该公司已经掌握了获准所需数据。

21日，默沙东分布报告称：Keytruda在一项III期临床试验中，作为复发或转移性头颈鳞状细胞癌的一线疗法显著延长了患者的总生存期，达到了主要临床终点。值得一提的是，它是首个在此症一线治疗中显示出优异总生存期的抗PD-1疗法。

头颈癌是一类发生于口鼻喉部的癌症，其中大部分是鳞状细胞癌。据估计，2012年世界范围约有近68.6万新发病例，有37.6万人因此丧生。在美国，2017年约有6.3万新发病例。这些患者极需获得有效的治疗。

6信号分子STING激活剂MK-1454

默沙东以Keytruda在免疫肿瘤学领域取得了领先地位，该公司推出了一项广泛的临床计划，测试各种免疫治疗药物的组合。正在研究有约20种实验性药物，这些药物旨在通过调节机体的免疫防御机制来对付肿瘤。

该公司此前看好其中一种药物，代号为MK-1454，特别有意义。但是，在ESMO报告的早期结果对它可能的作用产生了疑问。

MK-1454旨在激活一种被称为STING的信号分子，刺激产生可吸引T细胞的炎症蛋白。从理论上讲，这可能有助于增加对癌细胞的免疫介导反应，特别是如果与像Keytruda那样有助于发挥免疫攻击的免疫药物配对时。

默沙东介绍的MK-1454的I期（晚期转移性实体瘤/淋巴肉瘤）研究结果，并没有激起人们多大兴趣。作为单一疗法，被评估的20名患者使用MK-1454治疗无完全或部分应答。25名中有6名接受Keytruda加MK-1454治疗的患者经历了部分应答，在作数据分析时试验仍在进行中。

瑞士信贷欧洲制药团队的分析师在10月20日的一份报告中表示对客观缓解率（ORR）低于30％感到有些失望，认为很难确定STING激动剂免疫疗法带来的好处。

然而，默克似乎还将继续前进试验，表示对STING激动剂的早期发现感到鼓舞，尤其是接受MK-1454与Keytruda联合治疗的患者中几种强效抗肿瘤应答的观察结果。