管中窥豹-从利伐沙班的SWOT分析透视抗凝血药的市场现状

根据强生公司2018年8月初发表的2018年第二季度SEC报表（10-Q表格），该公司今年上半年实现销售收入408.39亿美元，同比增长11.57%；其中药品板块销售收入112.53亿美元，同比增长13.87%。2018年上半年，强生公司研发投入50.43亿美元，同比增长15.51%；研发投入占销售收入比重为12.3%，同比增长0.4个百分点。

根据强生公司2018年8月初发表的2018年第二季度SEC报表（10-Q表格），该公司今年上半年实现销售收入408.39亿美元，同比增长11.57%；其中药品板块销售收入112.53亿美元，同比增长13.87%。2018年上半年，强生公司研发投入50.43亿美元，同比增长15.51%；研发投入占销售收入比重为12.3%，同比增长0.4个百分点。

笔者在查看强生制药的新药研发管线时，发现利伐沙班处于Ⅲ期临床试验的新适应证数量在小分子药物中仅次于依鲁替尼，适值EMA刚批准其冠状动脉疾病相关的适应证，故而引发了笔者对该药进行系统评价的兴趣，所以创作了下文的SWOT分析，供广大读者参考。

1、S分析

（1）广阔的适用范围

利伐沙班是由拜耳公司与强生公司联合开发的一种Xa因子拮抗剂类抗凝血药，最早于2011年7月获得FDA批准，此后屡次增加适应证。截止2018年8月，FDA批准的利伐沙班适应证包括：①降低非瓣膜性心房颤动患者发生卒中与全身性栓塞的风险；②治疗深部静脉血栓（DVT）；③治疗肺栓塞（PE）；④降低DVT与/或PE患者完成至少持续6个月的治疗后DVT与/或PE的复发风险；⑤预防正在接受膝或髋关节转换术的患者发生可能导致PE的DVT。

EMA批准的利伐沙班适应征与FDA有所差异，值得注意的是，2013年5月EMA批准批准利伐沙班用于预防急性冠状综合征（ACS）后患者的动脉粥样硬化血栓形成事件，达比加群酯、阿哌沙班、letaxaban与darexaban均因为不良反应而中上了各自在ACS患者人群中的临床开发。

EMA还于2018年8月底利伐沙班(2.5mg，一天2次)联合阿司匹林(75～100mg，一天1次)用于高缺血风险的冠状动脉疾病(CAD)或者症状性外周动脉疾病(PAD)成人患者，以预防动脉粥样硬化血栓性事件发生。自此，利伐沙班正式成为全球唯一被批准用于CAD/PAD的新型口服抗凝药物(NOAC)。

（2）坚实的临床试验基础

①庞大的受试者人群

利伐沙班治疗多种适应证的安全性与有效性在多项大规模临床试验中得到了充分的验证，单FDA的药品标签中收录的临床试验就纳入了33831名受试者。

②充分的有效性与安全性证据

RECORD-1试验结果表明，利伐沙班能使术后患者的全因死亡率与重大静脉血栓栓塞风险分别降低70%与88%；RECORD系列临床试验证实，利伐沙班对术后患者栓塞的预防效果优于依诺肝素，而出血不良反应发生率与后者相似或低于后者；ROCKET-AF试验证实，利伐沙班对心房颤动的预防效果非劣于华法林，对出血性卒中的预防效果优于华法林，而对心肌梗塞的预防效果也显示出优选华法林的趋势，利伐沙班所致的出血事件发生率与华法林相当，而颅内出血事件的发生率低于华法林；ATLASTIMI46试验结果证实，急性冠状综合征患者在抗血小板治疗的基础之上添加利伐沙班治疗，可使其心血管死亡事件、卒中或心肌梗塞的风险降低16%；EINSTEIN-DVT试验证实利伐沙班降低急性DVT发生率的效果显著优于依诺肝素(2.1%vs3%)

（3）良好的成本效益特征

英国国家卫生与临床优化研究院（NICE）将利伐沙班的多个适应证纳入了其国立健康服务体系之中，这是对利伐沙班用于治疗相关适应证疾病时成本效益特征的充分认可，所述的适应证包括：

预防心房颤动的卒中与全身性栓塞。

治疗肺栓塞及预防复发型静脉血栓栓塞。

预防ACS后不良事件。

预防全髋或全膝转换术后静脉血栓栓塞。

治疗深部静脉血栓形成及预防深部静脉血栓形成与肺栓塞。

此外，利伐沙班也收录于中国国家医保目录（2017版）中。

（4）优异的市场表现

2018年上半年，利伐沙班归属强生公司的销售收入为12.57亿美元，同比增长8.8%；而拜耳公司尚未披露其2018年上半年的半年报信息。根据两公司2017年全年报的信息，2017年利伐沙班归属拜耳公司与强生公司的销售收入分别为33.0亿美元与25.0亿美元，分别同比增长与12.6%与9.3%。

（5）用药方法的优势

利伐沙班每天仅需口服给药一次，而且是首个无需常规凝血监测的口服抗凝血药物。

2、W分析

（1）部分临床试验的结果不尽如人意

①ROCKET-AF试验

收录于利伐沙班说明书中的ROCKET-AF试验旨在评价利伐沙班对心房颤动患者的卒中与全身性栓塞预防效果，由于ROCKET-AF的意向性治疗分析仅能证明利伐沙班与华法林相比的非劣性，因此，FDA的标签未允许利伐沙班声称其对卒中的预防效果优于华法林。

ROCKET-AF试验中，患者停用利伐沙班后会升高其卒中的发病率，因此说明书的黑框警告指出，若患者因为病理性出血以外的任意原因而不得不停用利伐沙班，则需要使用其他的抗凝血药物。

ROCKET-AF试验中，利伐沙班组内患者消化道出血的发病风险显著高于对照组，因此需要提高输血的频率，而ATLASTIMI46ACS中临床显著性出血的发生率为15.3%。

②RECORD系列试验

同样收录于利伐沙班说明书中的RECORD系列试验旨在评价利伐沙班对膝-髋关节转换术后患者DVT的预防效果，该项试验中，RECORD系列试验中利伐沙班组内肝毒性不良事件的发生率为0.11%，其中4名患者因为肝衰竭而死亡，但与依诺肝素对照相比无显著性差异。

③MAGELLAN试验

MAGELLAN试验旨在评价利伐沙班对急症患者DVT的预防效果，2013年公布的结果显示，利伐沙班对急症患者DVT的预防效果非劣于依诺肝素，但利伐沙班能升高重大的与非重大的临床相关性出血事件的发生率，因此强生公司决定不针对这一应用进行申报。

④MARINER试验

2018年8月下旬，欧洲心脏学会公布了MARINER研究令人喜忧掺半的研究结果，该项研究以易患静脉血栓栓塞（VTE）的患者为对象，结果发现，利伐沙班并不能降低患者症状性VTE或VTE所致死亡事件的综合风险；但另一方面，利伐沙班与安慰剂相比却可显著降低单个的症状性VTE的风险，此外，利伐沙班组的出血不良反应事件发生率也显著低于安慰剂组。

（2）ACS相关适应证未获FDA批准

虽然2013年5月EMA批准利伐沙班用于预防急性冠状综合征（ACS）后患者的动脉粥样硬化血栓形成事件，但FDA却先后于2012年6月与2013年3月两次驳回利伐沙班这一适应证的sNDA，此后强生公司也未再就这一适应证进行相关的申报工作。

3、O分析

（1）新适应证的开发

新适应证的开发将有望进一步开拓利伐沙班的应用范围，从而增加其市场份额。根据强生公司最新的PIPELINE信息，利伐沙班尚处于Ⅲ期临床试验阶段的新适应证包括：根据强生公司最近更新的Pipeline信息，利伐沙班正处于后期研发阶段的适应包括：①降低同时患有慢性心衰与显著性冠状动脉疾病的患者的重大不良心脏事件（MACE）的风险；②预防高危患者人群中症状性静脉血栓栓塞（VTE）或VTE相关性死亡事件；③降低冠状或外周动脉疾病患者的MACE风险；④接受化疗且易患VTE的门诊癌症患者中的VTE预防；⑤接受化疗且易患VTE的门诊癌症患者中的VTE预防；⑥腹股沟下血管重构术⑦儿科VTE。

（2）竞品的不足

①华法林

然华法林预防卒中的效果得到确证，但该药存在有诸多的局限性，比如会升高出血风险而且需要对患者进行监测并调整剂量，因此为安全有效的替代药物提供了市场空间。

②达比加群酯

达比加群酯面临着安全性问题，FDA于2012年1月对其说明书予以变更，指出需要对用药过程中患者的肾功能予以监测，达比加群酯的其他劣势在于：

RE-LY试验中，达比加群酯组内心肌梗塞的发病风险显著高于对照组，而荟萃分析显示达比加群酯会升高多种医学背景患者的心肌梗塞或ACS风险。

需要每天用药两次。

FDA未批准达比加群酯“用于术后VTE预防”的适应证。

达比加群酯的致死性出血事件发生率为1.5%，每患者年内重大消化道出血事件的发生率为6%。

以佩带有人工机械心脏瓣膜为对象的RE-ALIGN研究因为达比加群酯会升高血栓栓塞与出现事件的发生率而中止。

RE-MOBILIZE未能证实达比加群酯对由近端DVT、远端DVT、PE与全因性死亡事件构成的复合终点的改善效果与依诺肝素相当。

FDA说明书中的黑框警告揭示，达比加群酯会升高腰硬联合麻醉或脊柱穿刺患者的硬膜外或脊髓血肿的风险，从而导致长期或永久性瘫痪。

黑框警告揭示，达比加群酯会在停药后升高血栓栓塞的发生率。

达比加群酯因为会升高ACS患者的出血风险而中止了相关的临床试验。

③阿哌沙班

阿哌沙班的劣势在于：

需要每天用药两次。

ARISTOTLE试验中，阿哌沙班预防非心血管死亡风险的效果稍有逊色，其与华法林组内非心血管性死亡事件的发生率分别为1.14%/年与1.22%/年。

ADVANCE-1未能证实阿哌沙班对VTE的预防效果非劣于依诺肝素。

阿哌沙班因为升高ACS事件后的出血风险而中止了这一适应证人群的临床开发（APPRAISE-2试验）

评价阿哌沙班对ACS后不良事件预防效果的APPRAISE-2试验因为阿哌沙班会升高出血事件的风险而中上。

ADOPT试验结果显示，阿哌沙班对急症患者VTE的预防效果不优于依诺肝素。

FDA说明书中的黑框警告揭示，阿哌沙班会升高腰硬联合麻醉或脊柱穿刺患者的硬膜外或脊髓血肿的风险，从而导致长期或永久性瘫痪。

黑框警告揭示，阿哌沙班会在停药后升高血栓栓塞的发生率。

④Betrixaban

Betrixaban的劣势在于：

Betrixaban用于预防心房颤动患者卒中与预防术后VTE的临床试验已经中止。

APEX试验中降低D-二聚体水平升高的患者的VTE与VTE相关性死亡事件发生率的效果无显著性。

FDA说明书中的黑框警告揭示，Betrixban会升高腰硬联合麻醉或脊柱穿刺患者的硬膜外或脊髓血肿的风险，从而导致长期或永久性瘫痪。

未获CHMP认可。

（3）庞大的适应证人群

美国每年要进行80万例膝-髋关节转换术。

心房颤动是最常见的持续性心律失常，其患病率随着年龄增长而增加；心房颤动患者因为心房清空不完全而导致其卒中的发病风险比正常人高4~5倍。

60%的心房颤动病例是由高血压或冠状动脉疾病所致，其在大部分西方国家的患病率正逐年增加。

4、T分析

（1）竞品概况

①阿哌沙班

阿哌沙班是FDA于2012年12月批准的第二个Xa因子抑制剂类抗凝血药物，目前，FDA批准的适应证包括：Ⅰ、降低非瓣膜性心房颤动患者卒中与全身性栓塞的发病风险；Ⅱ、预防髋或膝转换术后患者可能导致PE的DVT；Ⅲ、在初始治疗后治疗DVT与PE，并降低复发性DVT与PE的发病风险。ThomsonReuters报告指出，阿哌沙班对上述适应证的效果中均是同类药物中最佳的。ThomsonReuters报告中列出的阿哌沙班其他优势包括：

ARISTOTLE试验证实，阿哌沙班降低全因死亡率的效果优于华法林，其效果不受肾脏功能的影响。

临床试验中，阿哌沙班所致重大出血事件、颅内出血事件、重大的或临床相关性的非重大出血事件，以及任意出血事件的风险均显著低于华法林。

AMPLIFY试验结果显示，阿哌沙班对复发性症状性VTE或VTE相关性死亡事件的预防效果非劣于依诺肝素/华法林，而其重大出血事件的发生率低于依诺肝素/华法林。

与达比加群酯或利伐沙班不同的是，阿哌沙班所致的消化道出血风险与华法林相当。

阿哌沙班不存在反弹的凝血效应。

AVERROES试验结果证实，阿哌沙班预防卒中的效果优于阿司匹林。

半衰期为12小时，峰/谷比低，口服生物利用度良好，不存在食物相互作用，无脏器毒性。

一项真实世界研究结果显示，心房颤动患者中阿哌沙班的停药药低于华法林、达比加群酯与利伐沙班。

无须常规的凝血检测。

根据辉瑞公司与百时美施贵宝的季报与年报，阿哌沙班2017年与2018年上半年的销售收入分别为73.95亿美元与33.04亿美元，分别同比增长46%与41%。

②达比加群酯

达比加群酯是首个上市用于预防卒中的小分子抗凝血药，其首入的市场优势也会在这一领域对利伐沙班构成竞争，达比加群酯的其他优势在于：

RE-LY试验结果显示，达比加群酯对心房颤动患者卒中的预防效果与华法林相当，或优于后者，而两者的出血风险均处于彼此相似的低水平。

无须抗凝血监测，且无须剂量调整，不存在食物相互作用。

RE-LY试验的亚组分析结果显示，达比加群酯150mgbid组卒中风险比华法林组低35%。

RE-NOVATE试验结果显示，达比加群酯对膝与髋关节置换术后患者重大VTE或VTE相关死亡事件的预防效果优于依诺肝素。

RECOVER试验结果显示，达比加群酯对急性VTE（DVT与PE）的治疗效果与华法林相当，但却可将6个月的重大的或临床相关性出血风险降低37%。

RE-MODEL试验结果显示，达比加群酯降低血栓栓塞风险的效果与依诺肝素相当，具体的，达比加群酯150mg、达比加群酯220mg与依诺肝素组总VTE与全因性死亡事件的发生率之和分别为40.5%、36.4%与37.7%。

Ⅲ期RE-SONATE试验结果显示，达比加群酯与安慰剂相比可将首次复发性或致死性VTE的发生率降低92%。

根据勃林格殷格翰的年报，2017年达比加群酯的销售收入为14.38亿美元，同比增长4%。

③Betrixaban

Betrixaban是FDA于2017年6月批准的第三个Xa因子抑制剂，也是唯一获准用于预防急症住院患者VTE的抗凝血药物，而且临床试验中Betrixaban不升高重大出血事件的风险。此外，与利伐沙班、阿哌沙班不同的是，Betrixaban对CYP450酶无显著的抑制作用，因此药物相互作用的特征优于利伐沙班。

④华法林与依诺肝素

华法林与依诺肝素用药历史悠久，已被广大医师与患者普通接受。而且目前市场上充斥着两者的仿制药，因为廉价而对利伐沙班构成了价格竞争压力。

（2）相关诉讼

①出血风险相关的诉讼

利伐沙班因为其出血风险而引发了数以万计的法律诉讼，截至2017年5月，有待裁决了诉讼量高达1.8万件，而强生公司在此后的季度与年报中披露称，这一数字还在持续增加。

②专利诉讼

强生公司于其年报与季报中披露了数件与利伐沙班专利相关的侵权诉讼，虽然目前尚无利伐沙班的ANDA获FDA批准，但根据橙皮书信息，利伐沙班在美国的化合物专利与晶型专利将先后于2020年与2024年届满。