约翰霍普金斯大学医学研究所Hugh Calkins教授谈RE-CIRCUIT研究

　　2017年3月19日，美国巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学研究所电生理学实验室和心律失常科主任HughCalkins教授在美国心脏学会第66届年会上报告RE-CIRCUIT？研究结果。作为该研究指导委员会主席，HughCalkins教授如何解读研究结果？

　　1）在RE-CIRCUITTM研究中观察到的达比加群酯和华法林的大出血事件绝对发生率与临床实践中所观察到有何相关性？

　　回答：RE-CIRCUITTM研究中报告的不间断华法林治疗和不间断达比加群酯治疗的大出血发生率分别为6.9％和1.6％。结合临床实践来看，这一出血发生率是可接受的，仍在以往我们认知中的房颤消融围手术期大出血发生率范围内。

　　参考这些出血率更重要的是，认识到出血发生率的差异取决于很多因素，如出血定义，随访时间，以及研究设计的相关因素，包括前瞻性还是回顾性，单中心还是多中心，以及是否通过审裁委员会进行审核。目前还没有其他可用文献对结果进行比较。

　　RE-CIRCUITTM研究是一项国际性、前瞻性的随机临床试验，不间断达比加群抗凝治疗策略，观察从穿刺开始到消融术后8周大出血的发生率。采用国际血栓和出血协会(ISTH)定义的大出血，研究期间的并发症采用盲法由审裁委员会进行判定。

　　既往房颤消融期间抗凝策略的研究大多设计为观察性研究，并且没有采用ISTH定义的大出血标准。之前唯一的NOAC前瞻性随机临床试验的样本量是RE-CIRCUITTM研究的三分之一，并采用不同的大出血定义，发生的出血事件数也非常少。

　　事实上，本研究是一项设计严谨的国际多中心研究，严格控制围手术期抗凝治疗，而消融术则根据2012HRS/EHRA/ECAS导管和外科房颤消融专家共识建议实施操作，反映了全球多个地区的ISTH大出血事件真实发生率。

　　2）达比加群酯和华法林大出血事件发生的时间模式是怎样的？

　　回答：这项研究中令人瞩目的一项发现是，与不间断华法林治疗相比，不间断达比加群治疗在房颤消融术后大出血发生率绝对风险下降5.3%，相对风险下降77%。此外，达比加群大出血发生率较华法林更低的这种差异从消融手术开始就已经显见。

　　在研究期间，华法林组患者INR在治疗范围内的时间（TTR）为66%。在消融手术期间，大出血和无大出血患者的平均INR（2.4对2.3）、ACT（314秒对344秒）均没有明显差异。类似的，达比加群组中大出血和无大出血患者的ACT（374秒对329秒）同样相当。按照现在有推荐，两个治疗组的ACT均控制良好。发生大出血事件的接受华法林治疗患者消融术前INR均在合理范围内。

　　达比加群较华法林降低出血发生率的准确机制尚不能从该研究中得到明确的答案，可能与达比加群作为直接凝血酶抑制剂，仅抑制凝血瀑布单个凝血因子有关。相反，华法林是维生素K拮抗剂剂，可抑制凝血瀑布中包括VII因子的多个凝血因子。

　　3）作为一名电生理学家，您如何看待需要医疗和手术干预的大出血事件的差异？

　　回答：作为一个电生理医生，我大部分的临床时间都用于治疗房颤患者和和进行房颤消融术。我认为本研究结果具有直接的临床价值。尤其是本研究选择研究不间断达比加群治疗，非常具有意义。所有电生理医生进行房颤消融手术时的目标都是可以安全和成功地完成手术。我们最担心的两个并发症是血栓栓塞（如卒中和TIA）和出血，尤其是心包填塞。事实上，在这项设计和实施均非常严谨的研究中，接受房颤消融的患者不间断达比加群治疗可降低大出血事件达77%，包括心包填塞，且未发生卒中或TIA，这对于我的临床实践具有巨大的和立即的影响力。

　　4）消融术前达比加群末次给药与开始手术间的时间长短是否影响大出血事件的发生？

　　回答：本研究的另外一个重要发现是，不间断达比加群抗凝治疗的患者的出血事件发生率低，无论达比加群末次给药是在手术前4小时内、手术前4至8小时，还是手术前大于8小时。

　　本研究中选择不间断达比加群治疗是基于指南的支持，虽然尚未列入说明书中。然而，作为一个参与临床治疗的电生理医生，这个发现告诉我，可以推荐接受达比加群治疗的病人在手术期间维持其原本的达比加群用药。我认为无需在房颤消融手术前停用一次或多次达比加群。

　　5）在决定达比加群是否用于房颤消融患者时，除了这些结果，可获得Idarucizumab这一因素是否也需考虑？

　　回答：值得注意的是，本研究中没有患者接受特异性逆转剂——idarucizumab。我认为，使用达比加群作为抗凝策略时，特异性逆转剂的可用能给我带来更大的安全感。当得知idarucizumab获准使用，我和我的患者对达比加群抗凝治疗拥有了更大的信心，因为一旦发生如心房壁撕裂或“蒸汽爆裂”等非常少见的原因致、灾难性出血时，可以立即逆转抗凝效应。

　　6）这些结果与达比加群酯之前的数据一致吗？

　　回答：达比加群已被证明是一种安全和高效的抗凝药物。RE-LY研究显示，两种剂量的达比加群（110mgBID和150mgBID）用于预防房颤卒中安全且有效。尤其是150mgBID，已被显示是唯一较华法林预防缺血性卒中更优效的NOAC给药方案。多项强有力的独立真实世界研究一致且反复显示达比加群与华法林相比安全性更好。

　　RE-LY研究进一步分析显示，在<75岁年龄组中，达比加群150mgBID与华法林相比的大出血相对风险降低30％，卒中相对风险降低37％，且不增加胃肠道出血。

　　RE-CIRCUITTM研究入组患者的平均年龄为59岁。RE-CIRCUITTM研究中观察到的大出血事件减少与之前讨论的RE-LY研究结果一致。